儿童孤独症及其相关障碍

广州中山大学附属三院儿童发育中心主任
邹小兵教授
儿童孤独性障碍（Autistic disorder）是一种较为严重的发育障碍性疾病，由美国精神病学家 Kanner首先报道，1943年Kanner描述了一组儿童，“从生命早期开始，就表现为不能象正常儿童一样，与周围的人们和环境建立联系”,他们似乎与环境是隔离的，语言异常或者根本就没有语言，不寻求拥抱、待人如同待物、很少目光接触、行为刻板等。他将这种状况称为“孤独性情感交往紊乱”。有关的名称还有儿童精神病、孤独症、广泛性发育障碍和儿童非典型发育。目前统一命名为儿童广泛性发育障碍（Pervasive developmental disorder， PDD），在PDD的名称下，包括了儿童孤独性障碍、阿斯伯格综合征（Asperger disorder,AS）、广泛性发育障碍未注明（PDD-NOS）、Rett综合征和儿童瓦解性精神障碍。其临床特征为交流障碍、语言障碍和刻板行为三联症。本文主要介绍儿童孤独性障碍，也称孤独症。
一． 流行病学
在很长的时间里曾经认为孤独症是一种仅发生于中上阶层人士的疾病，目前该病已经在世界各国的各个阶层、各个种族均有发现，孤独症患病率各国报道不一，有人认为该病属于罕见病,但是近年有较多文献报道,该病发病率不低,Costello 1996年报道广泛性发育障碍的患病率为22/万,其中孤独症的患病率为10/万。1982年陶国泰在我国首先报道4例儿童孤独症，但是目前我国没有患病率的流行病学调查。该病男女发病率差异显著，男：女约为4：1。在我国男女患病率比例更为悬殊，男：女为6-9：1。

二． 病因
　　 Kanner于1943年首先提出孤独症诊断后，也同时提出了孤独症的病因是由于父母亲在情感方面的冷漠和教养过分形式化所造成，经过数十年的广泛研究，现在已经证实孤独症与父母亲教养方式无关，而所谓一部分孤独症父母表现的冷漠和教养形式化其实表明父母可能存在轻型的类似障碍。尽管目前孤独症的病因仍不明了，有关学者对孤独症的病因开展了极为广泛的研究，越来越多的证据表明生物学因素（主要是遗传因素）和胎儿宫内环境因素在孤独症的发病中有重要作用，成为目前病因研究的热点。其他因素包括免疫因素、营养因素等，综合有关研究，目前认为孤独症由于外部环境因素（感染、宫内或围产期损伤等）作用于具有孤独症遗传易感性的个体所导致神经系统发育障碍性疾病。

　　　 1. 遗传因素 1991年Folstein 和 Piven报道孤独症的单卵双生子同病率为82%，双卵双生子同病率为10%。流行病学调查也确认孤独症同胞患病率为3，远高于一般群体，存在家族聚集现象。
家族中即使没有同样的病人，但也可以发现存在类似的认知功能缺陷，例如语言发育迟滞、精神发育迟滞、学习障碍、精神障碍和显著内向等，这些都表明孤独症的发病存在遗传学基础。进一步研究发现诸如脆性X染色体综合征、结节性硬化、苯丙酮尿症以及Rett综合征等遗传性疾病的症状与孤独症有关。然而多数孤独症患儿并没有上述遗传性疾病，因而近年来大量的有关研究集中在寻找其他有关染色体和基因异常，来自母亲的15号染色体长臂、X染色体、7号染色体长臂区域的异常被认为与孤独症有关，其中15号染色体长臂部位，被认为与阅读障碍有关，而阅读障碍也是孤独症的表现之一，因而受到重视。采用分子生物学技术，也发现了一些可能与孤独症相关的所谓候选基因（Candidate Genes），例如Serotonin transporter gene和c-Harvey-ras oncogene。需要指出的是，有关孤独症儿童染色体和基因异常的研究结果并不一致。多数学者认为，孤独症很可能不是一个单基因遗传性疾病，多基因遗传可能性较大。
　　　 2. 感染和免疫因素 一些学者研究了免疫和感染因素在孤独症病因中发挥的作用，在感染方面，先天性风疹病毒感染、巨细胞病毒感染被认为可能与孤独症发病有关，双生子研究发现，孤独症双生子的先天性微小异常发生率要高于非孤独症双生子，而这些异常与先天性感染有关。由于在孤独症儿童中自身免疫性疾病发生率较高，T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别，提示孤独症与免疫系统异常有关。但是研究结果不一，在孤独症病因学中的意义尚不明了。
三、发病机制：
尽管病因不明，通过大量的神经病理学、神经生理学和神经影象学的研究，一般认为，孤独症是一种神经系统发育障碍性疾病。首先在神经影象学方面，采用正电子发射体层摄影（PET）、功能性核磁共振成像（fMRI）以及单光子发射电子计算机体层扫描（SPECT），发现边缘系统、脑干和小脑以及相关皮层在结构和代谢方面的异常；在神经病理学方面，通过动物模型研究，一些研究者发现大脑边缘系统可能与孤独症有密切关系，边缘系统中主要是杏仁核和海马回与孤独症有关，杏仁核呈杏仁形状，是控制人类情感和攻击行为的皮层下中枢，社会行为退缩、强迫行为、不了解危险处境、不能从记忆库存中提取信息、不能调节自己以适应新事件或环境与海马回受损有关，杏仁核还负责对多种感觉的应答反应，例如声音、光线、味道和与感情以及恐惧相关的刺激，已经发现孤独症个体对这些刺激的反应是存在障碍，通过外科手术损伤或去除杏仁核可以在动物身上重现孤独症儿童的攻击行为和情感淡漠行为。海马回是负责学习和记忆的一个中枢，孤独症儿童在遇到新情况时不能运用已往储存的信息可能与海马回有关。损伤海马回可以在动物身上重现刻板行为、自我刺激行为和多动行为；在神经生化方面，有研究发现孤独症个体存在神经递质的异常，主要涉及血液5羟色胺（5-HT）水平增高、血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素增高、而血小板中肾上腺素和多巴胺下降以及阿片等神经介质异常，这些异常的进一步阐明有可能带来治疗学的突破。

四、 临床表现：
　　 与其他广泛性发育障碍一样，孤独症主要表现为交流障碍、语言障碍和刻板行为是孤独症的三个主要症状，但是症状较为严重。儿童通常在三岁以前起病，三大障碍在儿童发育的不同时期表现有所不同，同时在智力、感知觉和情绪等方面也有相应的特征。
　　　 1. 社会交流障碍 交流障碍是孤独症的核心症状，儿童缺乏与他人的交流或交流技巧，婴儿期不喜欢拥抱，缺乏与亲人的目光对视，总是独自玩耍，不能与小朋友一起玩，不参加小朋友的合作性游戏，通常不怕陌生人，与父母亲之间缺乏安全依恋关系，与父母亲似乎没有特别的情感。有需要时通常拉着父母亲的手到某一地方，但是并不能用手指指物，在运用身体语言方面也同样落后，较少运用点头或摇头表示同意或拒绝。
　　　 2. 语言交流障碍 这是大多数孤独症儿童就诊的主要原因，语言障碍可以表现为多种形式，多数患儿语言发育落后，通常在两岁和三岁时仍然不会说话，或者在正常语言发育后出现语言倒退，部分患儿具备语言能力，但是语言缺乏交流性质，表现为重复刻板语言，或是自言自语，语言内容单调，有些语言内容奇怪难以理解，模仿言语和“鹦鹉语言”很常见。孩子的听力通常是正常的。
　　　 3. 重复刻板行为：孤独症儿童一般都会表现出这样或那样的刻板行为或刻板动作，例如转圈、嗅味、玩弄开关、来回奔走、排列玩具和积木、特别依恋某一种东西、爱看电视广告或天气预报、爱听某一首或几首特别的音乐，但对动画片通常不感兴趣。往往在某一段时间有某几种刻板行为，并非一成不变。

4. 智力异常：70%左右的孤独症儿童智力落后，但这些儿童可以在某些方面显得有较强能力，20%智力在正常范围，约10%智力超常，多数患儿记忆力较好，尤其是在机械记忆方面，例如数字、年代等。对音乐特别有兴趣。
5. 感觉异常 大多数孤独症儿童存在感觉异常，包括对某些声音的特别恐惧或喜好，有些表现为对某些视觉图象的恐惧，很多患儿不喜欢被人拥抱，痛觉迟钝也常可以见到。
6. 其他 多动和注意力分散行为在大多数孤独症患儿较为明显，常常被误诊为儿童多动症。此外发脾气、攻击、自伤等行为在孤独症儿童中均可以看到，这类行为可能与父母教育中较多使用打骂或惩罚有一定关系。

五、 诊断

典型孤独症诊断并不困难，主要通过病史询问、体格检查以及儿童行为观察和量表评定 ，对可疑患儿，病史询问和行为观察应该根据事先设计好的有关问题或量表，进行结构式访谈。常用量表有abc量表（Autism Behavior Checklist）和CARS量表（Childhood Autism Rating Scale），ABC量表为家长评定量表，共57个项目4级评分，53分疑诊，67分确诊，CARS量表为医生评定量表，共15个项目4级评分，总分大于30分可以诊断为孤独症。
根据上述资料，参照1994年美国精神障碍诊断统计手册第四版（见表1）可以获得诊断。

1. 在以下(1)、(2)、（3）三个项目中符合6条，其中在（1）项符合至少2条，在（2）和（3）项中至少符合1条。
（1） 在社会交往方面存在质的缺损，表现为下列中的至少两条：
1） 在诸如目光对视、面部表情、身体姿势和社交姿势等多种非语言交流行为方面存在显著缺损。
2） 不能建立适合其年龄水平的的伙伴关系。
3） 缺乏自发性地寻求与他人共享快乐、兴趣和成就的表现，例如不会向他人显示、携带或指向感兴趣的物品。
4） 与人的社会或感情交往缺乏，例如不会主动参与游戏活动，喜欢独自嬉玩
（2） 在交往方面存在质的缺陷，表现为以下至少1条：
1） 口头语言发育延迟或完全缺乏，且并没有用其他交流形式例如身体姿势和哑语来代替的企图。
2） 在拥有充分语言能力的患者表现为缺乏主动发起或维持与他人对话的能力
3） 语言刻板和重复或古怪语言。
4） 缺乏适合其年龄水平的装扮性游戏或模仿性游戏。
（3） 行为方式、兴趣和活动内容狭隘、重复和刻板，表现为以下至少1条：
1） 沉湎于一种或多种狭隘和刻板的兴趣中，在兴趣的强度或注意集中程度上是异常的。
2） 固执地执行某些特别的无意义的常规行为或仪式行为。
3） 刻板重复的装相行为，例如手的挥动、手指扑动或复杂的全身动作。
4） 持久地沉湎于物体的部件。

2． 在以下三个方面至少有一方面的功能发育迟滞或异常，而且起病在三岁以前。
（1） 社会交往
（2） 社交语言的运用
（3） 象征性或想象性游戏
3． 无法用Rett障碍或儿童瓦解性精神病解释。
孤独症的早期诊断较为困难，尤其在两岁以前，其原因包括：患儿的表现在两岁以前可能尚不明显；多数家长认为孩子的行为异常和语言落后会随着年龄增大而好转；非儿童精神专业的医务人员对本病认识不足。因此对于婴幼儿行为异常和语言落后者，家长和儿童保健人员可以使用婴幼儿孤独症筛查量表（Checklist for Autism in Toddlers，CHAT）进行筛查，对可疑患儿应该转介到有关专业机构进一步确诊。CHAT见表2
表2 幼儿（18月以上）孤独症筛查量表
给父母亲的几个问题：
1． 孩子曾经玩过“假装”游戏吗？例如用玩具茶杯假装喝茶。
2． 您的孩子曾经用过食指去指他需要、喜欢或感兴趣的东西吗？
3． 您的孩子对别的小朋友感兴趣吗？
4． 您的孩子喜欢玩“躲猫猫”游戏吗？
5． 您的孩子曾经拿过东西给你或向您显示什么东西吗？
如果以上问题的答案有两个或更多是“不”，怀疑孤独症。

医生的观察：
1． 在诊室里，孩子与您有过目光接触吗？
2． 吸引孩子的注意，然后指向房间对侧的一个有趣的玩具，说：“嘿，看，那里有一个小汽车（玩具名）”，观察孩子的面部表情，孩子有没有看你所指的玩具？
3． 吸引孩子的注意，然后给孩子一个玩具小茶杯和茶壶，对孩子说：“喝一杯茶吧”。观察孩子，看他有无假装倒茶喝茶等动作。（也可以用其他的玩具）。
4． 问孩子：“灯在那里？”或问：“把灯指给我看看”，孩子会用他的食指指灯吗？
如果对以上四个问题的回答有两个或以上是“没有”或否认，怀疑孤独症。

六．教育和治疗

　　 采用以教育和训练为主、药物为辅的办法。孤独症儿童的预后可以有显著的改善。在教育或训练过程中有三个原则：①对孩子行为宽容和理解；②异常行为的改变和变更；③特别能力的发现、培养和转化。训练应该以家庭为中心，同时注意充分利用社会资源，开办日间训练和教育机构，在对患儿训练的同时，也向家长传播有关知识，是目前孤独症教育和治疗的主要措施。

1 结构化教育 结构化教育是由美国北卡罗来那大学建立的一套专门针对孤独症儿童的教育方法，是现时在欧美国家获得最高评价的孤独症训练课程。该方法主要针对孤独症儿童在语言、交流、以及感知觉运动等方面所存在的缺陷有针对性地对孤独症儿童进行教育，核心是增进孤独症儿童对环境、对教育和训练内容的理解和服从。该课程根据孤独症儿童能力和行为的特点设计个体化的训练内容；训练内容包含儿童模仿、粗细运动、知觉能力、认知、手眼协调、语言理解和表达、生活自理、社交以及情绪情感等各个方面。强调训练场地或家庭家具地特别布置、玩具及其有关物品的特别摆放；注重训练程序的安排和所谓的视觉提示；在教学方法上充分运用语言、身体姿势、提示、标签、图表、文字等各种方法增进儿童对训练内容的理解和掌握；同时运用行为强化原理和其他行为矫正技术帮助儿童克服异常行为，增加良好行为。课程可以在有关机构开展，也可在家庭中开展。
　　　 2 应用行为分析疗法：又称ABA。1987年Lovaas报道对一组19例孤独症儿童采用ABA疗法干预2年时间，结果有9例儿童基本恢复正常，其他儿童也有不同程度的好转，这一报道引起了轰动。其后许多研究者重复了ABA，也获得了不同程度的成功。早期报道ABA对高功能孤独症有较好疗效，目前认为该疗法对各类广泛性发育障碍儿童均有很好的疗效。Lovaas的研究对象主要是3岁左右的孤独症儿童，这是取得良好疗效的重要因素。但是目前认为即使对于较大的孤独症儿童，ABA仍然有很高的应用价值。

ABA采用行为塑造原理，以正性强化为主促进孤独症儿童各项能力发展。其核心部分是任务分解技术(discrete trial therapy,DTT)，所谓DTT包括：①任务分解。②分解任务强化训练，在一定的时间内只进行某分解任务的训练。③奖励(正性强化)任务的完成，每完成一个分解任务都必须给予强化(reinforce)，强化物主要是食品、玩具和口头或身体姿势表扬，强化随着进步逐渐隐退。④提示(prompt)和提示渐隐(fade)，根据儿童的发展情况给予不同程度的提示或帮助，随着所学内容的熟练又逐渐减少提示和帮助。⑤间歇(intertrial interval)，在两个分解任务训练之间需要短暂的休息。训练要求个体化、系统化、严格性、一致性、科学性。要保证治疗应该具有一定的强度，每周20～40h。每天1～3次，每次3h，在3h内要求完成规定的任务。
　　　 3 药物治疗 由于有关孤独症的病因学和生化异常改变没有完全阐明，到目前为止，孤独症没有特效药物，尤其对于核心的语言和交流障碍缺乏有效药物。但在其他的行为控制方面药物治疗方面取得了进展。值得提出的是尚无证据表明神经营养药物对儿童孤独症有效。
　　 1）多动行为：哌甲酯（利他林）对孤独症注意缺陷多动障碍效果良好，副作用有可能加重刻板行为、自伤行为、退缩行为和导致过度激惹的发展；可乐宁也用来治疗多动行为和儿童睡眠问题，可乐宁有口服与贴剂，贴剂对于拒绝吃药的孩子较好，主要副作用有嗜睡和低血压；胍法新是可乐宁的同类药，嗜睡作用少；

哌啶醇可能对学习没有帮助，但可以安静孩子而且没有镇静作用，很遗憾的是该药引起锥体外系症状很多，合并使用安坦、苯扎托品可以减少这种副作用。长期使用可引起迟发性运动障碍，适合短期使用；新型抗精神病类药物维思通和氯氮平使用可能更为安全，副作用少些，可以长期使用，但是使用氯氮平要注意白细胞减少。其他治疗攻击行为的药物还有心得安、卡马西平、丙戊酸钠、丁螺环酮和锂剂。
　　 3）自伤行为：上述治疗攻击行为药物可以治疗自伤行为，此外合成阿片受体拮抗剂纳曲酮（NALTREXONE），也被用于治疗儿童自伤和攻击行为；纳曲酮还有中度改善多动和刻板行为作用。
　　 4）刻板僵直行为：5羟色胺重摄取抑制剂百忧解（Prozac）可治疗孤独症的重复刻板行为，三环抗抑郁药安那芬尼（氯丙米嗪，Anafranil）也可能有效，芬氟拉明（Fefluramine）由于较多副作用，包括多动、激动、食欲减退和失眠 ，现已经少用。
　　 5）抑郁：在少年PDD病人尤其是ASPERGER 综合征情绪障碍例如抑郁多见，三环抗抑郁药丙米嗪、去甲替林（NORTRIPTYLINE）和去甲丙米嗪（DESIPRAMINE）可能有用，百忧解也可使用，如果有躁狂，可使用锂剂。
　　 6）惊厥：一般用卡马西平和丙戊酸钠。苯巴必妥、苯妥英由于引起多动和激惹而应该避免使用。
　　 7）睡眠障碍：褪黑激素（MELATONIN）、丙米嗪（IMIPRAMINE）、水合氯醛、可乐宁
　　 8）其他药物：分泌素、大剂量维生素B6合并镁剂、二甲基甘氨酸（ Dimethylglycine） 以及大剂量维生素C和叶酸等治疗在国外较为盛行，据称可以全面改善孤独症的语言和交流障碍。疗效尚不确切。

2）攻击行为：氟哌啶醇可以用于治疗孤独症儿童的攻击行为，也可以用于减少刻板行为、多动和自伤，在某些孩子还可以增加发音和社会交往，尽管氟4. 感觉统合训练 感觉统合治疗是由美国的爱尔丝创立，目前主要运用于儿童多动症和儿童学习障碍的治疗，也广泛运用于儿童孤独症的治疗，该疗法主要运用滑板、秋千、平衡木等游戏设施对儿童进行训练，根据报道和观察对于减少孤独症儿童的多动行为、增加语言等有较好的疗效。此外类似于感觉统合的疗法还包括音乐治疗、捏脊治疗、挤压疗法、拥抱治疗、触摸治疗等、感觉统合治疗可以在医院接受治疗，也可在家庭中创造条件进行。
5. 听觉统合训练（AUDITORY INTEGRATIVE TRAINING，AIT）：AIT也是属于感觉统合治疗的一种。AIT由法国耳鼻喉科医生布拉德医生建立，治疗步骤如下：（1）检查外耳道，清除耵聍，这一步是很重要的。（2）病人要接受 18 到 20 次的听力训练，每次30分钟。多数情况下，10天一疗程，每天两次，可以连续进行，也可在中间休息1-2天。一般情况下必须遵照规定执行。（3）病人所听的是经过加工的音乐， 所谓加工音乐指随机删除了低频和高频的CD音乐，病人通过耳机听取音乐，频率的随机选择又叫调频（MODULATION）。（4）音量不要超过85分贝，根据病人的舒适度尽量用较低的音量或者中等度音量，85分贝相当于在5英尺外听吸尘器的声音。同时应该强调的是病人对声音强度的知觉还取决于音调，因此调整音调也很重要。（5）在治疗前、治疗中、治疗后都需要获得听力图。用治疗前和中期的听力图来调节听力治疗仪的声音滤过器，滤过器被用来选择病人听后感觉愉快的音频（6） AIT涉及听力学、行为分析和处理、教育问题、病人及家庭治疗后的咨询 。最满意的结果的取得需要多学科团队共同参与，包括听力学、心理学、特殊教育、语言言语治疗学。

为了配合作好以上的教育和治疗，父母亲需要接受事实，克服心理不平衡状况并妥善处理孩子的教育与父母工作生活的关系。化爱心、耐心、恒心为动力，积极投入到孩子的教育、训练和治疗活动中去。记录孩子发育行为和治疗效果。和医生建立长期的咨询合作关系。
七．预后
儿童孤独症的预后取决于患者病情的严重程度、儿童的智力水平、教育和治疗干预的时机和干预程度。儿童的智力水平高、干预的年龄越小、训练强度越高，效果越好。在欧美国家，已有不少通过教育和训练治愈的报道。不予治疗绝大多数的孤独症儿童预后较差。小部分患儿随着年龄的增长会有不同程度的自我改善。
八．孤独症相关障碍
1. 阿斯伯格综合征（AS） 阿斯伯格综合征是广泛性发育障碍的一种类型，患儿有社会交流障碍和重复刻板行为，但是在语言和认知能力方面发育正常，而且多数AS儿童可能在认知的某些方面表现为超常，尤其是对文字、地图、统计表和火车时刻表的记忆方面。语言能力尽管正常，但是仍然可以发现AS儿童口头语言存在异常，给人感觉为语言迂腐和过于正式而显得象卖弄文字，动作笨拙是AS的一个特征，在学校难于和同学建立友谊关系，通常仅仅在学龄期才被发现。较容易与高功能孤独症混淆，鉴别要点是高功能孤独症儿童存在语言发育迟缓，而AS儿童没有明显的语言发育落后现象。

2. 广泛性发育障碍未注明（PDD-NOS） 该诊断通常用于诊断那些轻型或不典型孤独症。
　　 3. Rett综合征 Rett综合征99%以上见于女孩，目前病因已经阐明，是X染色体上的Mecp-2基因异常，此项发现是2000年在广泛性发育障碍研究的一个重大突破，也使得Rett综合征可能不再属于广泛性发育障碍而成为一个单独的疾病，基因异常在男性患儿可能是致死性的。患儿在早期发育正常，在大约6-24个月左右起病，病情发展通常经历四个阶段，早期起病停滞阶段（6-18月）、快速倒退阶段（1-4岁）、假性停滞阶段（学前-学龄早期）和晚期运动衰退阶段（5-15岁）。在第一和第二阶段出现孤独症样表现，包括语言功能的丧失、特征性的手部刻板“洗手”动作、智力显著倒退和过度通气。但是该病患儿在第三四阶段表现有较为明显的神经系统症状和体征，例如肌张力减低、躯干共济失调和失用、脊柱侧突和后突，重症患儿出现强直状态，多数病例伴有癫痫发作。据此可与孤独症鉴别。
　　 4. 儿童瓦解性精神障碍 瓦解性精神障碍又称婴儿痴呆或Heller综合征，患儿在至少两岁以前发育正常。之后出现明显而迅速的语言、社交、游戏和适应能力倒退，大小便失禁等，早期发病者与孤独症的鉴别相当困难。
　　 5. 儿童精神发育迟滞（MR） 10%MR儿童可以表现有孤独症样症状，多数孤独症儿童亦表现精神发育迟滞。可以根据孤独症儿童的社交障碍、行为特征以及部分特别认知能力加以鉴别。

6. 儿童精神分裂症 孤独症儿童的某些行为方式类似精神分裂症，但是孤独症儿童不存在妄想和幻觉，鉴别不难。
　　 7．NVLD （非言语性学习障碍）和右脑综合征。
　　 8．脆性X染色体综合征：是过去所谓未明原因的MR中第一位的临床综合征，在男孩主要表现有中度MR、孤独症、特殊面容，巨大睾丸等，女孩表现为轻度MR。病因是X染色体的脆性部位。叶酸治疗可能有效。
　　 9．威廉姆斯综合征：由于染色体7q11缺失导致。主要表现特殊面容、先天性心脏病（主动脉瓣上狭窄）、孤独症表现。
　　 10．结节性硬化：由于染色体16p13或9q34缺失造成。主要表现癫痫、皮肤斑纹、孤独症表现、CT特征性改变。
　　 11．其他需要与孤独症鉴别的疾病还有注意缺陷多动障碍、选择性缄默症、语言发育障碍等。