遗传孤独症研究小组研究近况

　　以下是北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生国家重点实验室、分子遗传孤独症研究小组研究近况。

　　孤独症的病因涉及许多领域，其中，遗传因素在其发病中起到重要作用的观点已得到国际研究界的公认。近来，国际上对孤独症进行了全基因组扫描，发现该病与2q,7q31-35,15q11-13和16p13.3等染色体区域的许多位点都有一定连锁关系。虽然各家报道不尽相同，但在第7和15号染色体均有阳性发现，热点区域为7q31.1-33和15q11-13。本课题组的研究情况如下：1.7q31：这是国际上基因组扫描研究结果中重复性最好的孤独症连锁区域之一。FOX转录因子家族在胚胎发育过程中起着关键性的调控作用，基因的突变与许多人类发育性疾病相关。Forkhead box p2(FOXP2)基因是FOX家族成员之一，在胎儿和成人脑中高表达，参与人类语言能力的发育。这些证据提示FOXP2基因可能是孤独症的易感基因。本研究采用以家系为基础的研究方法，在181个汉族核心家系中，对FOXP2基因的三个单核苷酸多态性与孤独症进行关联研究。传递不平衡检验和单体型分析显示单核苷酸多态性与孤独症相关联。提示FOXP2基因可能是孤独症的易感基因。2.15q11-q13：孤独症的细胞遗传学的研究显示该病与15q11-q13的染色体异常有关。细胞遗传学异常提示孤独症易感基因位于该区域。需要指出的是Prader-Willi和Angelman综合症的患者有孤独症的症状,这些患者均有15q11—q13的改变。γ-氨基丁酸(GABA)是脑中主要的神经递质,通过其受体起作用,GABRB3位于15q11-q13,因此,基因GABRB3被认为是一种重要的孤独症候选基因。为进一步探讨GABRB3在孤独症易感性的作用,我们在汉族人群进行了孤独症与GABRB3基因的关联研究。传递不平衡检验结果无统计学意义,但是单体型分析为阳性结果。这一提示GABRB3基因可能是孤独症的易感基因。3.6q16-21:在这一区域的谷氨酸受体6基因(glutamate receptor 6,GluR6 or GRIK2),在PARIS研究组对107个核心家系和59个患病同胞对家系进行的TDT检验中,得到了高度显着的关联关系,谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质,GluR6在脑发育过程中表达,谷氨酸和它的受体直接参与认知功能,如学习和记忆：它们已被报道与数种神经和精神疾病有关。基于神经解剖学的研究和在正常人使用谷氨酸拮抗剂出现与孤独症的相似表现,最近人们提出了孤独症的谷氨酸功能低下假说。传递不平衡检验和单体型分析,结果表明GluR6可能是一个孤独症的易感基因。4.SLC6A4:大量证据表明色氨酸调节脑发育的多个方面,包括细胞的分化,神经的向外生长和突触的产生。另外,色氨酸转运体抑制剂在减少刻板和重复行为方面作用显着。色氨酸转运体(serotonin transporter)对于调节脑的色氨酸能神经递质和外周的5-HT的活动起着重要作用,30-50%孤独症患者及其一级亲属色氨酸水平升高。由于色氨酸转运体基因(SLC6A4)的功能和在基因组中的位置,它被认为是一个重要的孤独症候选基因。为了检验中国汉族人群中色氨酸转运体基因和孤独症的关系,我们对SLC6A4基因的多态性进行关联研究。虽然传递不平衡检验结果为阴性,但是我们并不能除外色氨酸转运体基因在孤独症易感性的微小作用。因此,对于色氨酸转运体基因及其邻近区域的基因需进一步的研究以确定其易感性。上面只是我们在孤独症分子遗传学方面的初步工作,由于孤独症是一个多基因,异质性遗传疾病,目前认为,涉及3-10个基因,下一步我们还要寻找易感基因,并对其功能进行研究,为阐明基因在疾病发生过程中的作用及相互关系奠定基础。