家长一点通:
［摘要］本文综述了近十年来孤独症的神经生物学研究进展，包括①遗传学研究，②神经药理学研究，③脑电图与事件相关电位的研究，④神经病理学研究，⑤脑体积的研究。结论提示遗传因素在孤独症中起重要作用，这些遗传因素导致了广泛的亚型与社交／交往障碍及刻板行为。神经病理学研究发现患者脑某些部位的浦肯野氏细胞数量减少。
［关键词］孤独症；遗传学；神经生物学。
［中图分类号］R749．94［文献标识码］A［文章编号］1001-120X(2002)04-0225-02
孤独症是一种严重的儿童精神发育性疾病，主要临床特征为社会交往和信息交流障碍及缺乏 想象力、兴趣狭窄、刻板行为等。有3／4患者伴有智力低下。病因学不甚明了，但大量的研究证实孤独症是一种异质性疾病，是与多种神经生物学因素有关的行为综合症。近十年来，神经生物学的研究很多，争论也甚激烈。现将有关研究综述报道如下。
一、遗传学研究
1．双生子与家系研究
孤独症的双生子研究结果较一致，即单卵双生子(MZ)的患病一致率较双卵双生子(DZ)明显为高，NZ同病率为90％以上，DZ约为0—10％。多数结论提示孤独症是在明显高的遗传控制度下，遗传了一个广泛的涉及认知与社交异常的谱系障碍。家系研究提示孤独症先证者一级亲属中，孤独症与孤独样障碍的家庭负荷度增加。Bolton等(1994)对99例孤独症先证者进行了研究，发现孤独症家系中孤独症患病的负荷度增加，及同胞中广义的广泛发育障碍比率增加，也发现孤独症同胞中交往／社交受损、刻板行为比例为12．4％-20．4％，较Down氏综合症同胞中的1，6％-3．2％明显为高。许多研究结果都表明高发孤独症家系的家属中，社交、交往缺陷和刻板行为发生率较高，以及孤独症双亲的人格特征多为冷淡、刻板、敏感、焦虑、谈话专断、固执、缺乏言语交流、很少发展友谊。总的来说，这些研究结果提示遗传因素对孤独症的发育有影响，遗传因素导致了广泛的亚型与社交／交往缺陷及刻板行为。
2．染色体研究和连锁分析
Hallmayer等(1996)对38个孤独症的高发家系，应用35个X染色体上的微卫星标记物进行了与孤独症间的连锁分析。结果没有发现一个负荷得分达到明显的阳性水平，表明在X染色体上并没有一个主要基因的影响能引起孤独症。由于2％-5％的脆性X携带者表现为孤独症症状，所以有几个设计方案观察了孤独症儿童是否表现FMR基因异常或在脆性X区域，结果也没发现。另外，有一些报道患儿有15号染色体的部分缺失和复制，尤其15q11-13部位。不过，没有确定候选基因。国际孤独症分子遗传学研究中心实施2级基因组(2-stage genome)寻找孤独症的易感性基因位点，研究了87例受累同胞双生子和12例非受累同胞亲属，结果最高负荷得分是位于7q和16P地带，较少的负荷得分是在4、10、19、22号染色体。另一多中心研究报道，连锁分析研究的结果与特定的大量基因位点(>15)的模型是一致的，且很少与特定的少于10个位点的模型一致。他们推论，用连锁分析克隆易感位点来确定遗传学异常的机制，可能难以奏效，还需要其他的研究方法。
二、神经药理学研究在过去几年中，尽管做了多种神经药理学研究，但没有引出多少异常的结果。来自神经科学、血小板、药理学、遗传学的研究，集中提示血清素与孤独症的症状有关，但血小板中血清素水平增高的原因仍然不清楚。Cook等(1993)报道：孤独症中的高血清素水平是异质性的，一组是增加5-HT的吸收，另一组为减少5-HT2的结合。有人提出了孤独症患者脑血清素受体处有自身抗体的报道，但未能进一步证实。最近的两个研究集中在血清素能受体的基因上，Herault(1996)等报道在5-HT2受体基因表现型频率方面与等位基因没有差异，Cook等(1997)发现了连锁证据，即血清素转送基因与孤独症有联系，但后来的研究未能进一步证实。
三、脑电图与事件相关电位(ERP)
与正常人群相比，孤独症患者有更多的EEG异常的报告，但结果无特异性，不能以此理解孤独综合征脑功能异常的本质。EEG技术的进展仍没有克服原来的缺点，任何一电极部位反映的脑活动代表了无数电活动的总和，对电活动部位很难精确定位，且非控制性。在过去十年中，报道EEG和ERP的研究很少，一些研究提示轻度的脑电图异常，无特异性。甚至脑干激发实验的结果也是阴性的。不过，它对听觉敏感度的研究仍是一优秀工具。
四、神经病理学研究
Kemper与Bauman(1993)与Raymond等(1996)应用系列大脑切片报道6例孤独症患者在海马、边缘系统部位、杏仁核存在神经元密度的增加，以及巴金森氏细胞数量减少。Bailey等(1998)检查了6例孤独症的脑组织，4例脑为巨大，发育异常，包括脑干系统(尤以下橄榄核)，小脑部位有神经细胞迁移异常，浦肯野氏细胞(purkinje cell)数量在成年病人中退化，而上面报道的神经元密度升高的结果未被证实。尽管上述样本数量小，但某些结果是一致的，尤其是浦肯野氏细胞数低的结果值得注意。由于这方面的研究，要想得到合适的研究材料是非常难的，也许阻滞了其发展。
五、脑体积的研究
在过去十年中，观察到14％—30％的孤独症患者的头围有明显的增加，但头围增加与智商、言语能力、发作性障碍、躯体疾病无关。有人通过回顾性资料，发现头围增加不是在出生时，而是在儿童的早中期发展的。MRI研究证实了脑体积的增加，头围增加出现于颞骨、顶骨、枕骨、不在前叶。增加的原因还不清楚，需进一步加强纵向研究。
六、展望
过去对孤独症的神经生物学研究已取得了初步成果。遗传学和分子生物学的研究很有前景。近来的研究表明很多基因影响着孤独症的临床表现型，提示还需进一步的研究。如果特殊基因被确实，那么早期确定其患病的危险性就成为现实。大脑影象学的研究如MRI的研究是有前途的，但首先应正确理解正常脑与行为间的关系。
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