2008年孤独症领域的科学成就

亲爱的朋友们：

去年六月一个阳光明媚的下午，搬家车到达我们在北卡罗莱纳州的新家，在试图越过车道时陷在了排水沟中。几分钟之后，一位警察前来指挥交通，同时一辆巨大的拖车把搬家车拖出排水沟。在我们焦急地等待的期间，我同那位年轻的警官唠了起来，最后他问我为什么从西北部搬到东南部来，我解释说我到一家叫做孤独症论坛的机构去担任新的工作，这家机构的总部设在东海岸。他的表情严肃起来，平静地说他的大儿子被诊断为患有孤独症，现在他又为他的第二个儿子担心。在接下来的半小时左右的时间里，我们谈论着他对小儿子的担心、他的希望以及他对大儿子的愿望。那个时刻再一次肯定了我担当孤独症论坛首席科学家这份新工作的决定是正确的——说明了我们为孤独症论坛工作的意义：让这位年轻的警官和他的孩子们一样的人们的生活变得轻松一些。

我到达北卡以后，第一个与我交谈的人，竟然是某个家有孤独症患儿的斗士，这是一件毫不令人惊讶的事。孤独症的患病率居高不下意味着孤独症实际上涉及到每一个人。幸运的是，由于科学研究的进展、人们对孤独症的了解和宣传日益增多，这位父亲不仅了解到他幼小的孩子患有孤独症，而且已经懂得他的第二个孩子存在患孤独症的高风险；他还将掌握如何对他的两个孩子提供最佳帮助的路线图。因为他居住在北卡，他能够享受该州政府资助的早期诊断计划，这个计划免费提供给该州的所有居民。但是，我们前面的路还很远。那张路线图仍然充满着众多弯路、死胡同，路上崎岖不平。对于一些家长来说，该路线图引导他们的孩子得到了积极的结果，而对另一些家长而言，该线路图似乎没有提供什么帮助。回顾2008年，我们已经前进了多少？摆在2009年前面的挑战是什么？晚些时候，我们将在电子版孤独症论坛通讯上突出介绍“孤独症领域最重大的10项科学成就”。眼下我提供给大家的只是一位科学家对去年取得的科学成就的观察以及对未来一年的简要展望。

关于孤独症的病因，在2008年我们了解了一些什么东西？2008年初，令人兴奋的是，来自芝加哥大学的苏珊•克里斯蒂娜博士、来自孤独症联盟的马克•戴利博士、来自孤独症论坛所资助的孤独症基因组计划的斯蒂夫•谢尔勒博士几乎同时报道了，16号染色体上的DNA的缺失和复制，能够解释1-2%孤独症病例中的病因。在这一染色体区域有DNA缺失的个体具有很高的患孤独症的风险。如果把引起孤独症的其他已知的遗传障碍加在一起，现在我们已经能够对10-15%孤独症病例中基因方面的病因做出解释。

在16号染色体这一区域，跟大脑功能有关的大约有25个基因。现在的探索方向是，究竟那些基因中的哪一个有可能引起孤独症。现在一些医院正在定期对这些类型的缺失和复制进行筛选，作为对怀疑患有孤独症的儿童的标准诊断检查的组成部分。

三位领军的科学家和他们的合作者（丹•吉施温特医学博士、马修•斯戴特医学博士和阿À文特•夏克À瓦蒂博士）报道了新的证据，一个叫做接触蛋白关联蛋白样2(Contactin Associated Protein-Like 2，CNTNAP2)的基因是孤独症的风险基因，非常可能会影响到男性语言发展的神经回路（neural circuitry）的发育。先前的研究曾经表明，CNTNAP2上一种罕见的突变跟癫痫、语言发育延迟以及孤独症相联系。发生这种罕见的基因突变的孩子们通常在14-20个月之间会癫痫发作，随之出现语言、学习能力以及各种社会技能的倒退。吉施温特博士是这些报道之一的第一作者，他是孤独症论坛科学评审小组和科学咨询委员会的成员。对CNTNAP2的研究利用了由孤独症论坛资助的孤独症资源交换中心（AGRE）的数据。值得注意的是，仅仅在十年前，我们甚至还不知道到哪儿去寻找于孤独症有关的那些基因。而现在科学家们已经识别出了若干个特定的孤独症风险基因。发生这种情况，在很大程度上是由于全世界的科学家开始在大型合作研究中把他们的基因数据汇集到一起共享。孤独症资源交换中心的数据库以及AGP项目（二者都是孤独症论坛所资助的大型基因数据库）在这些科学发现中发挥着核心的作用。随着我们对孤独症易感基因的了解越来越多，我们必将能够对那个家庭的二儿子进行这些基因的筛查，以便尽早开始早期干预。而且通过了解到哪些基因涉及孤独症，我们必将开始懂得孤独症的生物学基础。

2008年也见证了若干关注孤独症的可能环境风险的报道，据报道，与孤独症风险相联系的环境因素有：母亲在怀孕期间服用癫痫药物；早产；出生前接触高浓度杀虫剂；婴儿期癫痫发作；生活在降雨量很大的地区；在四月、六月以及十月出生等。乍看起来，其中一些环境因素很难理解。为什么雨多的地区患病率会较高？因素之一可能是维生素D不足。有足够的证据证明，维生素D在大脑发育和大脑功能方面具有重要作用。去年孤独症论坛资助了一项研究，去追踪研究这一假设。在在四月、六月以及十月出生又是怎么一回事？在一篇论文中报道这一新发现的是安迪•兹莫曼医学博士、克雷伊格•纽厦甫博士以及他们的同事们。纽厦甫博士是一位流行病学专家，也是孤独症论坛科学咨询委员会以及科学评论小组的成员。纽厦甫博士和他的同事们注意到，在孤独症谱系障碍（ASD）中存在着季节性趋势，这支持在出生前和围产期起作用的一种非基因因素。这些因素可能是病毒感染，气温或者荷尔蒙的波动以及接触有毒环境等等

也许，在2008年，再也没有任何报道的影响比得上汉纳•波林（Hannah Poling）的案例。这是一个患有线粒体障碍的孩子，他在接种了复合疫苗之后患了孤独症。一项疫苗伤害赔偿裁定书承认，疫苗可能是幼小的汉纳患孤独症的原因。这一案例引起人们对线粒体障碍作为一种潜在的疾病的作用——使得孩子更加容易受到疫苗反作用的伤害——产生越来越大的兴趣。这一裁决之后，孤独症论坛已经资助了两位世界级的线粒体障碍专家——医学博士道•华莱斯以及医学博士理查德•哈斯，对孤独症中的线粒体障碍的患病率和本质进行一项大规模的研究。华莱斯博士是孤独症论坛科学咨询委员会的成员。

就像把拼图块摆满庞大复杂图案的一角一样，过去十年左右的遗传学研究开始使孤独症的生物学基础显现出来。尤其是，一些科学发现提示：孤独症及常常导致孤独症的相关发育障碍，例如Rett综合症，都是由神经元之间的连接（synapses）不正常引起的。有若干个可能影响神经元连接功能的途径。其目的是最终能够干预和纠正这些生化方面的不正常，使神经元功能回复到正常。去年报道过的令人激动的发现之一，正是在结节性硬化症的小鼠模型中这样进行的。结节性硬化症（TSC）是一种由TSC1或者TSC2基因突变引起，导致弱智、孤独症以及癫痫的遗传性疾病。通过钝化小鼠的这个基因的作用，有可能模拟结节性硬化症。这些小鼠会有学习和记忆方面的问题。加利福尼亚大学洛杉矶分校的阿尔西诺•席尔瓦博士和他的同事们证明，这些学习方面的缺损和海马区的生化通路的极度活跃有关，而海马区是涉及学习和记忆的一个大脑结构。于是他们引进一种抑制这一通路的治疗方法，来消除小鼠学习方面的缺损。这个从遗传疾病中“复原（recovery）”的实例代表着我们对待各种发育障碍的思路方面转变的范例。过去人们认为让某一发育方面的综合征逆转是不可能的。而这些成果表明，病状是可以逆转的——受到影响的大脑环路并没有萎缩，而是仍然处于未完全发展的状态，因而随后可能以这样一种方式激活来修复该综合征的后果。这篇报道，以及其他证明对脆性X症、Rett综合征取得相似结果的报道，都提示潜在的功能性大脑回路处于潜伏状态，可能通过生化操作加以纠正。去年，孤独症论坛资助了联合王国的阿德莱恩•伯德博士去扩大Rett综合征小鼠模型的这一类型的研究。虽然从小鼠模型到对人类的治疗的转变将是极大的挑战，但是这些发现恰恰正在激励着全世界的科学家去追求那个目标。实际上，基于小鼠模型的研究，在脆性X症和结节性硬化症方面，去年已经投入了人类临床试验。展望2009年，这一领域的研究有希望成为最激动人心的研究。

当前还没有任何能够早期识别孤独症的分子遗传标志或者生物学测试。可是在去年，医学博士郡•坦和他的同事们报道了一种潜在的孤独症生物标志物，可能根据血斑点加以测量。这种生物标志物是分泌性淀粉样前体蛋白-甲（secreted amyloid precursor protein-alpha ，sAPP）。他们在研究中发现，60%患有孤独症的孩子表现出sAPP增加。另一种潜在的早期生物标志物是由Judy Van de Water博士和 Lisa Croen博士报道的，Croen博士是孤独症论坛科学咨询委员会的成员，这两位科学家测量了母亲在怀孕中期时母体的抗体对胎儿的反应，这些母亲参与了加利福尼亚州产前筛选计划。他们发现，患孤独症孩子的母亲们在怀孕期间，这种免疫标志物的水平很高。约翰•霍普金斯大学的一群科学家也报道了相似的结果。孤独症论坛继续资助大量孤独症早期发现方面的研究，这些研究基于行为方面和生物学方面的标志物，包括这些免疫标志物与已经识别出是风险因素的基因的相互作用方式等。

早期发现和早期治疗无疑会给孤独症患者带来更好的结果。在2008年出版了第一批经同行评审的关于通过早期干预使孤独症得到矫治和预防孤独症为主题的科学论文。Debby Fein博士是孤独症论坛科学咨询委员会成员，他一直在记录过去几年之中孤独症得到矫治（recovery）的案例。Fein博士审查了3%-25%的孩子们不再被诊断为孤独症并具有正常的认知、适应以及社会能力的证据。矫治效果的早期预测因子包括智商提高、接受性语言和模仿技能的改善，但不一定是孤独症的症状的严重程度的改善。大多数得到矫治的案例是行为干预的结果。第二篇论文是我写作的，首次描述了一个通过早期发现和早期干预对孤独症进行预防的模型。这一模型说明，通过早期干预改变环境丰富度（environmental enrichment），可能减轻遗传方面和环境方面的风险因素，改变大脑发育的轨迹，使得一小部分孩子永远也不会出现全面的孤独症综合征。

孤独症论坛旨在增加公众了解，增加孤独症各种服务的保险覆盖等方面的努力，仍将继续成为我们这个机构的首要任务。可是，我们也越来越多地把努力集中到诊断和增加终身获得各种服务的权利上。即使能够提供各种服务，有孤独症患者的家庭仍然难以获得照料的权利，而且其价格高得惊人。2008年出版的一份报道发现，与孤独症相关保健费用比2000-2004年增加了20%。另一份报道注意到，有一名孤独症谱系障碍儿童的家庭每年要损失6200美元，或者他们收入的14%。2008年还有一篇报道，Michael Kogan博士和他的同事们注意到，与其他有着特殊医疗保健需要的儿童们相比，患有孤独症的儿童更加可能有着许多未被满足的医疗保健及家庭支援的需求。父母们的就业、健康以及心理健康等方面都受到负面影响。往往需要父母们停止工作或者减少工作来照顾他们的孩子，因此，至关重要的是，孤独症论坛要继续倡导增加对这些家庭在医疗保健、获得恰当的各种服务、在经济方面以及其他类型的支援。

随着新的发现孤独症和治疗孤独症的方法的获得，重要的是我们要考虑如何广为传播这些新的发现，使之应用于临床实践。孤独症早期发现的生物标志物或者新的孤独症治疗方法的二者的发现，只有当社区的临床医生了解这一信息并加以运用的情况下，才能够产生效果。例如，在2008年，据报道，孤独症患者的死亡率是一般人口的两倍。人们发现癫痫和传染病是主要的死因。这表明，如果能够得到恰当的医疗保健和训练有素的医生，孤独症患者的死亡率是可能降低的。

作为孤独症论坛的首席科学家，我的一个目标，是促进各种科学的发现传播到全科医师中间去。去年，我们设立了关注推广应用及政策方面的新的研究门类。孤独症论坛的科学家团队已经在做出旨在加强推广应用的一些努力。孤独症治疗网（ATN）是孤独症论坛资助的孤独症治疗中心的一个网站，它关注患有孤独症儿童的医疗保健方面的改善。每一个ATN网点都拥有多学科的团队，包括儿科胃肠病专家、睡眠专家、代谢专家等。其目的是详细说明孤独症的最佳医疗保健方法，并通过出版指导方针和培训开业医生来增加改进了的医疗保健服务的提供。2008年ATN网获得一大笔资金，联邦政府拨给它1200万美元来调查孤独症患儿的营养问题和睡眠问题，并制定医疗保健方面的指导方针。去年ATN网还有幸雇请到杰出的医务主任、医学博士Daniel Coury。 Coury博士曾在国家儿童医院和俄亥俄州立大学担任发育与行为儿科的领导，他带来了临床和管理方面的丰富经验。孤独症论坛在推广应用方面做出的其他努力还涉及跟全国卫生研究所（NIH）和其他专业机构合作，把注意力集中到开发和实施大规模的筛选、诊断和治疗方面的培训模式。为了保证所有受到孤独症论坛资助的研究结果传播到全世界，现在我们要求被授予者把他们的出版物张贴在PubMed Central上，这是一个在线的数据库，可供免费阅读生物医学方面的出版物。孤独症论坛的这一做法，成为了首个向被授予者要求做到这一点的、以美国为基地的非盈利宣传机构。

如果不去注意已经影响到世界经济的金融危机，对2008年的回顾和对2009年的展望就会不完整。金融危机影响着我们所有的人——所有家庭、所有孤独症患者、所有科学家、所有临床医生、所有企业以及所有的非盈利的基金会。我的一个最大的关切是担心失去孤独症研究领域的科学推动作用。过去十年见证了那些科学家人数的急剧增加，他们把自己的创造性的头脑和创造性的努力转向了去发现孤独症的病因和有效治疗方法、这些科学家之间有许多是刚刚开始职业生涯的年轻人，他们依靠孤独症论坛来资助他们的奖学金和研究项目。作为一门学科，现在孤独症研究正在成熟起来，足以有指望产生真正前所未有的各种发现。随着公众对孤独症的日益了解，现在政府官员和大学正在关注孤独症，投入更多的资源，投资到那些高水准的、杰出的孤独症中心。候任总统奥巴马已经表达了通过科学研究和增加提供高质量服务来改善孤独症患者生活的承诺。对在研究和宣传方面所做出的努力给予统一的支持，现在比任何时候都具有产生出给孤独症患者及其家庭的生活带来真正变革的潜力。

我充分认识到，在孤独症利益相关者的大家庭中，对于什么样的研究才是最重要的研究，始终会存在着真正不同的意见。我记起2008年另一件事，就发生在我就任首席科学家之后不久。当时我正在代表孤独症论坛做第一场大报告，我有点懊恼，因为我得了喉炎。在报告结束的时候，一位男子显然对我的报告感到不安，他问我，为什么我们要去治疗孤独症患者。他把我的报告看成是一种冒犯，对他来说，他乐于患有孤独症，他为孤独症患者带给我们这个世界独一无二的特有天赋而感到自豪。接下来，另一个男子跳了起来，同样感到不安，他开始愤Å地讲述，他的兄弟如何因患有孤独症而痛苦。他讲述了他的兄弟从来不会说话，他说他兄弟的生活质量被孤独症大大降低了。由于喉炎，我轻轻地说，这两个男子各自非常不同的、宝贵的观点反映了孤独症患者之中的巨大差异。然而，这两个人都有一个共同点——都是想减少这一疾病患者的痛苦。事实上，我电子邮件信箱每一天都充满着各种不同看法和意见的邮件，谈论孤独症论坛应当去做些什么。我以极大的兴趣阅读每一份邮件。可是，我认为，我们必须努力发出统一强大的声音，而同时允许有各种不同的意见和看法。我仔细听取每一个人的声音，我知道，历史教导我们，科学真理往往在最没有想到的地方发现。

我相信，虽然我们面对着各种经济方面的挑战，我们能够维持和加速我们已经在孤独症学科达到的势头。我希望，支持我们的努力的每一位，都能够同我们在一起坚持度过这个困难的经济时期，无论可能提供什么样的支持，人人都向他们的朋友和同事伸出你们的手，请求他们的支持，使得献身于这些努力的人们越来越多，我们才能够持续我们的努力。

我们的承诺是，我们的注意力仍将毫不动摇。科研方面的努力将继续关注孤独症病因、矫治及治疗方法的发现，把那些知识传播到更大的世界，给所有ASD患者及其家庭带来真正的变革。孤独症论坛在宣传方面的努力将继续把注意力集中在减少歧视，改善生活质量，增加孤独症方面的知识和公众了解。我希望，你们跟我们一起努力。

谨致新年良好祝愿！