试管婴儿患自闭症风险略高

　　试管婴儿诞生以来的最大问题是，人们担心他们是否与自然孕育的孩子一样健康和正常。研究人员为此做了大量的对比研究。一些研究表明，试管婴儿和自然孕育并无实质差异。但另外一些研究却不那么乐观，甚至得出令人吃惊的结果。这使得试管婴儿技术中可能存在的问题开始受到关注。

　　1978年7月26日，世界上首名试管婴儿路易斯·布朗在英国诞生。试管婴儿自此走过35年的岁月，很多人都已经长大成人。布朗也成为一位男孩的母亲。尽管罗伯特·爱德华兹（Robert G. Edwards）因发明试管婴儿技术获得2010年的诺贝尔生理学或医学奖，但这项技术从诞生到现在都受到争议，并没有因为爱德华兹的获奖而平息。

　　人数加速增长

　　一项技术如果没有人们的需要和社会的支持是得不到发展的。如今，试管婴儿的数量之多恰恰反映了人们和社会的巨大需求。

　　2013年10月12日至17日，国际生育力学会联合会与美国生殖医学学会年会在美国波士顿举行。在这个会议上，国际辅助生育技术监控委员会发表报告指出，现在全球的试管婴儿已经超过500万，与黎巴嫩和爱尔兰等国的人口相当。仅从数字上看，这已经是一项伟大的医学成就。

　　国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，在1990年时，全球还只有大约9.5万名试管婴儿，但是到2000年已增加到近100万，到2007年则增加到250万。从2007年到现在，试管婴儿技术又为全世界增添了约250万人，其加速增长的趋势十分明显。这说明，以试管婴儿为代表的体外授精技术已成为治疗不育的主要手段。

　　中国的试管婴儿技术落后世界10年。1988年3月，中国大陆首例试管婴儿“萌珠”在北京大学第三医院诞生。同年6月，中国首例供胚移植试管婴儿“罗优群”在中信湘雅医院诞生。目前，中国试管婴儿数量尚无准确的统计。中国卫生部多年前曾统计，1988年-2004年，中国大陆约有1万多例试管婴儿出生。但到2010年，仅位于湖南的一家试管婴儿机构——中信湘雅生殖与遗传专科医院就完成了试管婴儿手术1.3万例，2011年，这一数字则上升到1.8万例。

　　到2009年，中国每个省都建立了生殖中心，有资质做试管婴儿技术的机构有138家。因此保守估计，中国的试管婴儿也已接近10万。

　　从一代到四代

　　试管婴儿的增多意味着试管婴儿技术的发展和成熟。由爱德华兹发明的体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术通常被称为第一代试管婴儿技术，即把精子和卵子放在同一个培养基中，让它们自然结合，形成常规授精。之后，直接把一个精子注射到卵子胞浆内的单精子卵子胞浆内注射（ICSI）技术则是第二代试管婴儿技术；之后，试管婴儿技术又发展到胚胎移植前遗传学诊断（PGD），目的是确保存在单基因遗传隐患的不孕夫妇生下健康的婴儿，因此这一技术称为第三代试管婴儿技术。

　　不过，试管婴儿技术还在向前发展。最近几年，医学界已经对第三代试管婴儿技术加以改进，通过全基因组测序对人工授精的胚胎进行植入前遗传学筛查（PGS）。这是一种对单个胚胎细胞进行的植入前遗传学筛查，目的是增加高龄女性、反复胚胎植入失败女性、习惯性流产等不孕不育女性的妊娠率，降低流产的风险。无论是胚胎移植前遗传学诊断（PGD），还是胚胎植入前遗传学筛查（PGS），都需要对体外授精和卵子胞浆内单精子注射授精成功的胚胎在3天后进行胚胎活检。

　　目前，还有一种技术可以称为第四代试管婴儿（技术），这一技术是指一父两母（3P）婴儿，就是含有两位母亲和一位父亲遗传物质的孩子，两位母亲的一位提供细胞核DNA（主要遗传物质），另一位提供线粒体DNA（次要遗传物质）。线粒体是细胞质中的一种细胞器，拥有自己的遗传物质，并且只通过母系遗传。但是，由于一些人的线粒体DNA天生有缺陷，会导致产下的孩子患有与线粒体缺陷有关的遗传病，如肌肉无力、肠道功能紊乱和心脏病等，为了让不育家庭获得健康孩子，需要健康女性提供线粒体DNA，从而孕育和产生了3P婴儿。

　　与自然孕育一样吗？

　　试管婴儿诞生以来面临的一个最大问题是，人们担心他们是否与自然孕育的孩子一样健康和正常，这种正常包括体质、智商、情商。为此，研究人员做了大量的对比研究。

　　欧盟2003年公布的跟踪调查报告显示，试管婴儿和自然孕育出生的孩子一样健康，在身体、智力、心理发育及社交能力等方面都很正常。美国2009年的一项较大规模的研究也得出了和欧盟一样的结论，试管婴儿和自然孕育的孩子并无实质性差异，他们在成长过程和成人后与其他人一样有不错的工作和正常的家庭生活。世界上第一位试管婴儿路易斯·布朗于2004年9月4日与银行保安员韦斯利·姆林德喜结连理。婚后，布朗未借助任何科学手段而自然怀孕，于2006年12月20日生下一名健康男孩。这本身就说明试管婴儿与自然孕育的孩子成人后没有任何差异。

　　不过，另外一些研究却不那么乐观。一些比较典型的研究甚至得出令人吃惊的结果。这使得试管婴儿技术中可能存在的问题开始受到人们关注。

　　芬兰研究人员赖娅·克莱米蒂（Reija Klemetti）在2006年11月5日的《儿科学》杂志发表论文称，对人工授精生产的4559例婴儿与19万名自然孕产的婴儿作为对照研究发现，人工授精所产婴儿的健康状况较差，4岁前患精神疾病（如自闭症）的比例高于正常儿童。

　　2008年美国疾病控制预防中心的流行病专家杰里塔·里夫惠斯（Jennita Reefhuis）等人在11月份的《人类生殖》期刊上发表文章称，试管婴儿存在先天缺陷的可能性是普通婴儿的2到4倍。例如，试管婴儿发生先天心脏缺陷的可能性是正常婴儿的2到3倍、天生唇裂的风险是普通婴儿的2倍，先天肠胃缺陷的风险是普通婴儿的4倍。

　　瑞典隆德大学的本格特·卡伦（Bengt Kallen）等人在美国《儿科学》杂志2010年8月发表一项大规模研究结果，显示试管婴儿早期罹患癌症的危险比正常儿童高42%。研究人员分析了26000多名试管婴儿的资料，并与其癌症诊断记录进行对比研究，发现53个孩子（从较小年龄到19岁）罹患癌症，比预期的38例癌症高出15例。这些癌症包括，白血病、眼睛和神经系统肿瘤、实体肿瘤和6例朗格汉斯组织细胞增多症(LCH)。即使排除良性肿瘤的可能，试管婴儿的癌症发病率也仍然高出自然孕育婴儿34%。另外，在这53名癌症患儿中，有7人同时还存在其他与癌症关系密切的健康问题，如先天畸形和唐氏综合征等。

　　2013年，西澳大利亚大学的汉森（Hansen M）等人在《人类生殖新进展》杂志上发表文章称，他们对1978年至2012年出生的92671名试管婴儿和3870760自然孕育的孩子进行对比研究，发现前者有相对较高的出生缺陷，相对危险度（RR，又称率比）为1.32，而主要出生缺陷（先天性心脏病、先天性脑积水、神经管缺陷、唇裂和腭裂、先天性听力障碍、唐氏综合征等）的危险性更高，相对危险度达1.42。RR大于1，说明出生缺陷与试管婴儿呈正相关关系，并且随数值的升高而有较高的危险性；RR等于小于1，说明出生缺陷与试管婴儿无关。

　　这些研究表明，试管婴儿似乎比自然孕育的孩子具有患更多疾病的风险。

　　患癌率高尚无定论

　　尽管一些研究得出了试管婴儿患这样或那样疾病以及出生缺陷风险较高的结论，但是，做这些研究的人也谨慎地表示，并不能确定试管婴儿的问题是技术所致，还是精子和卵子本身的质量所致。

　　例如，对于试管婴儿是否更具患癌风险的问题，瑞典隆德大学的本格特·卡伦也承认，试管婴儿患癌危险性高可能与人工授精过程本身无关，更可能跟不孕女性有关，即与不孕不育本身有关，或由早产、婴儿低出生体重等出生并发症造成的。

　　现在，一项新的研究证明，试管婴儿罹患癌症的风险并不比自然孕育的孩子高。英国伦敦大学学院阿拉斯泰尔·萨特克利夫（Alastair G. Sutcliffe）等人在2013年11月7日的《新英格兰医学杂志》上发表的一项新研究表明，试管婴儿这种辅助生育技术并不会增加儿童的总体患癌风险。

　　研究人员调查了1992年至2008年间利用试管婴儿技术出生的10万多名英国儿童，并与英国全国儿童肿瘤数据库中的数据进行比较，结果发现，试管婴儿罹患白血病、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾或生殖细胞肿瘤等常见儿童癌症的风险，与自然受孕出生的儿童相比没有不同。

　　不过，研究人员确实发现，试管婴儿罹患肝母细胞瘤与横纹肌肉瘤的风险略有增高。然而，这两种肿瘤是比较罕见的儿童肿瘤，如果以绝对风险来看，试管婴儿患这两种肿瘤的几率仍然很小。例如，每100万名试管婴儿中可能只有６人会患肝母细胞瘤。研究人员同时承认，他们并不清楚试管婴儿患这两种肿瘤略微增加的风险到底是因试管婴儿技术，或低出生体重、父母不孕等因素导致的，还是几率问题。

　　显然，萨特克利夫等人的研究针对的是2010年隆德大学的本格特·卡伦等人的研究。但是，后者的研究样本只有26000多名试管婴儿，而萨特克利夫等人的研究样本有10万多名儿童。从样本数量来看，萨特克利夫等人的研究是本格特·卡伦等人的研究的4倍，因此结论的可信度更高。

　　一些研究还发现，与自然受孕婴儿相比，试管婴儿在3岁之后患癌症的危险会呈下降趋势。所以，萨特克利夫等人表示，未来５年他们还将继续跟踪这些孩子，看看孩子长大一点后患癌的几率是增高还是减少，因而会使研究更有说服力。不过，现在的结果也足以打消人们的疑虑，尤其是那些有试管婴儿的家庭和准备用这项技术获得后代的家庭。

　　自闭症风险略高

　　试管婴儿易患自闭症主要与第二代试管婴儿技术——卵子胞浆内单精子注射技术(ICSI)有关，而且英国人类生育与胚胎学管理局(HFEA)的负责人丽莎·雅丹最近指出，ICSI技术使用得太过频繁，使得通过该技术出生的男婴很可能会具有较低的精子数量。

　　现在，人们愿意选择ICSI技术的原因是，它在操作和程序上较为简易，而且它比标准的试管婴儿（IVF）技术成功率更高，前者的成功率约为30%，后者的成功率约为25%。在英国，不育夫妇中有半数选择了该技术，在北美和欧洲这一比例则高达90%到95%。但是，如此大范围地使用该技术却令人担忧。

　　这种担心确实是有理由的。伦敦国王学院伦敦精神病学研究所的斯文·山丁（Sven Sandin）等人发表在2013年7月3日的《美国医学会杂志》上的一篇论文指出，ICSI技术与儿童智力障碍和自闭症风险增加有关。在这项研究中，研究人员分析了从1982年至2007年超过250万孩子的出生记录，并随访这些孩子是否被临床诊断为自闭症或智障，该随访持续到2009年。在这250多万儿童中有1.2%（30959）是通过IVF技术出生的；在6959名诊断为自闭症的儿童中，有103人通过IVF技术出生；在15830个诊断为智障的儿童中，有180人通过IVF技术出生。

　　不过，山丁在解释他们的研究结果时称，把多个IVF治疗联合到一起观察时，并未发现自闭症整体风险增加，但是智障风险小幅增加。当把不同的IVF治疗分开观察时，发现传统的IVF是安全的，但是当IVF涉及ICSI时，儿童智障和自闭症风险都增加了。

　　是什么原因导致了ICSI技术产生的后代增加了智障和自闭症风险呢？山丁表示，在他们的这项研究范围内，不可能确定ICSI技术与该项技术产生的后代智障和自闭症风险增加相关联的确切机制。而英国人类生育与胚胎学管理局的雅丹也表示尚不能确认ICSI技术产生的男婴在成年后产生生殖问题的原因。在雅丹的研究中，受治者全部都是因为男性不育症而选择ICSI技术。从遗传的角度来说，孩子的父亲在生育上有障碍，那么孩子也有可能只是因为遗传而导致未来生育能力有别于正常人，而不是因为ICSI技术的原因。研究人员要在今后进行深入研究才能破解其中的奥秘。

　　但是，雅丹的研究情况或许能提供一些线索，人类现在还真的并不了解自然生殖的规律和奥秘。因为，既然是男性不育而采用ICSI技术，那么医生是很容易采用精细的玻璃针获取一个精子并将其直接注射到卵细胞中。这个过程是对自然生殖过程的模仿，但却是一种改变，甚至是一种革命性的改变，因为这一技术妨碍了精子的竞争。

　　在自然生殖中，成万上亿的精子需要竞争才有一两个优秀的精子冲破艰难险阻与卵子结合，从而受精成功并孕育为胎儿。所以，每个经自然生殖过程诞生的生命都是千万分之一的佼佼者，因为其父本的精子是千万中或亿中挑一的成功者，这样的生命是通过了自然选择和竞争的优秀者，所以强健、优秀和出类拔萃。

　　然而，ICSI技术只是随机选取了一个精子与卵子结合，显然违背了自然状态下的“竞争上岗”原则。由于没有竞争，也不是自然状态下优选的，形成胚胎后出现问题也不是偶然的。

　　3P婴儿问题

　　从上述研究结果来看，第一代试管婴儿的风险不大，但是，第二代（ICSI孕育的后代）风险较大。最近，一项新的研究又指出，第四代试管婴儿（3P婴儿）也面临较大的风险。

　　3P婴儿的原理是，用捐赠者卵子中健康的线粒体来替换母体有缺陷的线粒体，因此这样的试管婴儿拥有两位母亲的遗传物质，一是线粒体DNA，另一是细胞核DNA，但以后者为主，所以婴儿将获得来自母亲、父亲和第二位母亲（女性）线粒体的遗传信息。不过，这也意味着线粒体DNA与来自双亲的细胞核DNA或许会出现不匹配的问题，两者之间存在相互作用和影响。

　　英国谢菲尔德大学的克劳斯·赖因哈特（Klaus Reinhardt）等人在2013年9月20日的美国《科学》杂志上发表的文章称，英国在线粒体置换（3P婴儿）领域处于世界领先地位，但是DNA的混合有可能带来危害严重的副作用。他们对果蝇的研究表明，细胞核和线粒体遗传信息的不匹配可能对后代的生育、学习和行为产生影响。尽管这只是对动物的研究，但赖因哈特指出，在此之前把用正常线粒体取代缺陷线粒体以孕育后代的方式比喻为更换摄像机的电池有点过于简单化。

　　但是，英国人类生殖与胚胎管理局受命对线粒体置换技术的安全性进行评估的专家小组却认为，线粒体DNA与细胞核DNA出现不匹配的风险微不足道。该小组的罗宾·巴杰（Robin Lovell-Badge）教授认为，人类拥有多种线粒体DNA和细胞核DNA，因此任何不匹配的影响都将是表面上的。正在研究线粒体置换疗法的英国纽卡斯尔大学的道·特恩布尔（Doug Turnbull）教授也认为，虽然线粒体DNA和细胞核DNA的不匹配是一种潜在风险，但是它的风险程度并不像赖因哈特等人描述的那样。

　　不过，研究人员认为，应当进一步对3P婴儿进行安全检测，而且长期追踪调查也是非常重要的。面对可能利用这项技术孕育后代的不孕不育夫妇，也需要让他们认真考虑其所要面临的风险和好处。

　　看来，随着技术的发展和越来越多的试管婴儿的诞生，试管婴儿产生的问题也会越来越多。不过，人工生殖技术孕育的孩子出现种种问题其实反映的是，人类对自然生殖过程了解并不够，也不深入，因而无法完全仿效自然。未来只有更加深入地了解自然生殖的过程和规律，让人工生殖更贴近自然生殖，更符合生命演化的自然选择原则，人工生殖产生的后代才会更为健康和优秀。