2007世界孤独症研究十大事件

十二年前几乎没有生物学家认同自己是孤独症的研究人员，科学进展缓慢，孤独症并没有吸引它应该吸引的资源。受到挫折的家长们懂得，他们有许多工作可做，于是他们联合起来，宣称他们要资助从事预防、治疗和治愈孤独症的研究工作。十多年后的今天，每一天都会带来新的发现。孤独症已经­成为每一个人关注的事情，出现在每一本杂志的封面上，出现在每一个谈话节目中。

回顾2006年，那一年年初传来消息说，孤独症人士身上的称之为“镜像神经­元（mirror neurons）”的神经­系统网络似乎不太活跃，这一信息使得镜像神经­元在很长一段时间内成为孤独症研究中有争议的头等大事。那一年的晚些时候，科学家发现，在有一个以上孩子患孤独症的家庭里，一种称之为cMET的普通基因变异（common variant）会使孤独症风险增加2.5倍，这是迄今为止记述过的最大的相对危险因素。最后，在2006年行将结束的时候，在对国会议员进行了激情洋溢的游说之后，家长们得到消息说，美国国会刚刚通过搏击孤独症法案（Combating Autism Act），这是美国国会有史以来为单一疾病通过的一项最全面的立法，授权为孤独症研究及监控拨款近10亿美元。

这就是我们进入2007年——真正变革的一年的时刻，为了回忆起我们的进展，关注孤独症领域许多积极的发展，Autism Speaks的科学顾问委员会已经­发布了2007世界孤独症研究十大事件，这是2007年孤独症研究领域一些意义最为重大的事件——现在带领我们进入2008年的一些事件。

一、自发突变（Spontaneous Mutations）

    仅有一个孤独症儿童的家庭中发现“新的”拷贝数量变异的比例增加，导致一种新的理论，即单个患儿家庭与多个患儿家庭之间存在着不同的遗传机制。

2007年发表的研究，给孤独症研究人员不仅指出了特定基因的DNA编码区突变的重要性，还指出了被称为“拷贝数量变异”（Copy Number Variations, CNV）的基因拷贝数目变异的重要性。因为是亚显微水平上DNA序列的缺失或重复，最新的进展才能使得CNV能够按照标准程序探测到，但已经­开辟了基因研究一条崭新的大道。

配备了最新的技术，以及对患者DNA样本的三种不同的采集方法，其中包括Autism Speaks的孤独症基因资源交换中心（AGRE）提供的样本，冷泉港实验室（Cold Spring Harbor）的研究人员对基因组进行了扫描，寻找孤独症患者中CNV的存在。在2007年2月，他们报道说，不仅患有孤独症的人士身上的CNV多于没有孤独症的人士，而且孤独症患者身上的CNV更经­常以“de novo”即自发突变（在父母的DNA中未发现的突变）的形式出现。他们还发现，这些自发的CNV似乎在单个孤独症儿童的家庭里（simplex），要比在多个患儿的家庭里（multiplex）更为常见。

他们的数据提示，在不同类型的孤独症中，遗传的机制可能各不相同。研究人员们随后对Autism Speaks的孤独症基因资源交换中心和IAN数据中心的许多家庭的孤独症遗传模式进行了仔细的研究。在2007年7月，他们发表研究结果说，他们的数据符合一个模型——基因在患孤独症的过程中可能起到的作用，至少存在两种截然不同的途径：自发CNV可能有助于解释单个孤独症儿童的家庭；而遗传性的基因突变可能是大部分多个孤独症儿童家庭中孤独症谱系障碍­的根本原­因。这样一个模型意义重大，因为人们虽然一直认为孤独症具有很强的遗传因素，但是迄今为止并未像其他单基因遗传病那样清晰地证明是遗传引起的。冷泉港的科研团队已经­提供了一种新的孤独症风险理论，这个概念会影响到未来孤独症基因研究的方向。虽然他们的研究结果还需要进行重复验证，但是现在也导致了是什么引起自发CNV增加的问题，开辟了探索基因与环境因素相互作用的大门。可能的风险因素除了遗传方面的易患性外，还包括父母的年龄、特定的毒物学方面的因素以及长期接触有害因素等。

二、神经­发育障碍­逆转的潜在可能

成功地对三种神经­发育障碍­（脆性X综合征、雷特氏综合征、安琪儿（Angelman）综合征[又称“快乐木偶”综合征——译者注]的小鼠模型进行了治疗。

2007年发表的若干研究证实了，在与孤独症有关的三种不同的神经­发育障碍­的小鼠模型中，已经­成功地对疾病的症状进行了治疗。意义最为重大的是，在小鼠已经­患病之后，三种之中的两种（脆性X综合征和Rett氏综合征）都涉及表型（phenotype）[表现某一显性特征之生物个体或群体——译者注]的逆转，这一发现提示：像孤独症这样的发育障碍­可能在青少年或者成年期间加以治疗的。

在二月，苏格兰的研究人员发现，他们能够使带有Rett氏综合征基因的小鼠，在它们已经­退步到该疾病最严重阶段之后很久，还能够逆转使其虚弱的缺陷或某些致死的原­因。在七月，麻省理工学院的研究人员运用一个脆性X综合征的小鼠模型来证明，有可能在出生之后来逆转脆性X综合征和孤独症的症状。虽然这种特定的治疗方法也许并不能直接运用于最终的孤独症治疗，但是成年动物成功地、完全未曾料到的“获救”告诉全世界，所谓的发育障碍­，那些始于婴儿期大障碍­，显然仍然具有在以后的生活中得以逆转的潜在能力。

考虑到这些疾病与孤独症在行为方面互相重叠，尽管它们的潜在致病生物机制各不相同，这些研究结果给科学家和家长提供了希望，我们能够（一定能够！）使孤独症得以逆转。

三、新的AAP方针和指导原­则

建议对所有婴儿进行常规孤独症筛选。

在家长们多年以来强烈要求早期诊断及更好的治疗之后，美国儿科研究院（AAP）在十月颁布了两项新的临床报告，帮助儿科医生较早识别各种孤独症谱系障碍­（ASDs），指导各个家庭进行有效的干预。第一份报告提供了有关体症和症状的详细信息，使儿科医生能够识别出病人中的各种孤独症谱系障碍­并加以评估。报告更加明确地引进普遍筛选，这意味着儿科医生们必须对18£­24个月的所有儿童进行正式的ASD筛选，不管这些孩子是否引起过家长的任何担心。第二份报告对作为ASD治疗基础的教育策略及相关治疗做了综述，并且确认早期干预对于有效治疗是至关紧要的。报告说，诊断为患有孤独症的儿童应当积极地参与强化干预，至少每年12个月，每周25个小时，实施低的学生与教师比例，使之拥有足够的一对一的时间。报告进一步说明了儿科医生具备各种补充和替代药物（CAM）治疗方面知识的重要性，向各个家庭询问当前的以及过去的CAM运用情况，提供平衡的治疗信息。

新的指导原­则满怀希望地假定，所有风险儿童都能够最终得到恰当的安排而不致进一步耽误。两份报告都是新的AAP儿科医生案头工具书《孤独症：关心患有孤独症谱系障碍­的儿童：临床资源工具书》的组成部分。这部工具书包括筛选及监督工具，指导原­则的总结图表，管理检核表，发育成长图表，早期干预介绍表及工具，给保险公司信件样张以及家庭的宣传小册子的样张等。

四、社会为孤独症的“支出”

通过ADDM网络首次发布的患病率数据（1：150）以及对每年全社会支出的计算（350亿美元）证实了社会的负担。

2007年研究人员在迫使全体社会直面应对孤独障症障碍­的巨额开支方面跨出了若干步伐。美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了首次全国范围患病率调查以及首次州范围的、以病历为基础的流行病学调查，使用的是标准化的方法，其结果令整个国家震惊：1：150的美国儿童有过孤独症诊断。这些研究证实，孤独症不能再当作仅仅涉及少数人群的疾病。这一疾病所引起的苦难既难以理解，又难以量化。然而，一位哈佛的经­济学家设法计算出，社会每年为孤独症的开支达到扶摇直上的350亿美元；由于孤独症人士的特殊需要，在他们的一生中，每人的护理支出超过三百万美元。令人惊讶的是，成年人的护理开支，而不是儿童护理或早期干预和治疗开支，占主要部分。

家长们继续在为获得保险覆盖而斗争，要想让人们听到我们的声音，证明这种终生经­济负担的严重性，让政策制定者了解到，并且帮助各个家庭制订未来的计划，还要经­历相当长的过程。由于这样的数据，现在保险改革的议案已经­在14个州启动，或者在拟定中。

五、孤独症基因组计划

迄今为止最大的遗传学联盟，孤独症基因组计划发表了首批研究结果。

2004年由美国全国孤独症研究联盟发起的孤独症基因组计划，即AGP，是有史以来进行过的最大一项研究，旨在寻找与引起孤独症风险相联系的各个基因。AGP由代表19个国家的50个学术和科研机构组成，许多在全世界处于领先地位的基因研究人员共同投入资源，并且使用一种相当有前途的新方法——DNA微阵列（microarray）法[即生物芯片技术——译者注]对人类基因组进行扫描，来寻找这一毁灭性障碍­的基因方面的原­因。2007年AGP已经­发布了首批若干计划中的数据分析。

这个与美国国家卫生研究所合作的项目的第一阶段，包括对人类基因组的两组扫描，来搜寻可能存在孤独症易感基因的区域。这两组扫描分析了来自1200个家庭的DNA样本，二月份在国际上处于领先地位的《自然遗传学》杂志上报道了初步的结果。AGRE收集的样本几乎占这项研究总样本量的三分之一。最重要的成果包括在11号染色体上识别出了一个与孤独症连锁的新区域，研究结果也支持先前已经­识别出的2号和7号染色体上一些区域，连锁仅表现在患孤独症的女孩，以及识别出了一个与拷贝数量变异（CNV）相联系的特定的候选基因neurexin。

孤独症基因组计划第一阶段的完成向全世界证明，科学家们能够一起合作去发现孤独症的复杂成因。Autism Speaks在孤独症基因组计划的形成过程中起到了带头呼吁的作用，因为它相信，如果研究人员团结起来共同努力，科研方面的突破必将更快来到。由于孤独症潜在危险因素的多样性，那么，扩大像孤独症基因组计划这样的联盟将是绝对需要的。

六、孤独症治疗药物

FDA批准了由J&J公司生产的第一种说明是治疗孤独症药物。

2006年末，美国食品与药物管理局（FDA）批准了第一种说明是治疗与孤独症有关的某些症状的药物，这使得2007年成为了能够买到这种经­过批准的孤独症药物的第一个年头。这种药物叫做利培酮（risperidone），出售的品牌叫维思通（Risperdal），是由Johnson & Johnson公司的一家叫做Janssen,L.P.的子公司生产和销售的。这种药物最初是在1993年是作为非典型的抗精神病药物引进用来治疗精神分裂症的。现在维思通可以作为治疗5£­16岁儿童及青少年与孤独症障碍­有关的烦躁易Å­（irritability）的药物而销售的。作用包括攻击他人，故意自伤，大发脾气以及心情迅速改变等。需要注意的是，维思通并不能治疗孤独症的核心症状，如沟通问题以及社会交往方面的困难等。但是J&J利用两个临床试验来证明这种药物在治疗可能干扰学校、学习以及家庭生活的相关扰乱行为方面的好处。

这一事件不仅为治疗孤独症症状的药物获得FDA批准树立了先例，而且表明，孤独症被认为是制药工业一个可行的市场，有可能导致新的化合药物的研制，必将有益于孤独症患者的生活质量。

七、信号传导通路（Converging Signaling Pathway）

Pten条件敲除小鼠表现出脑部增大和社会化行为的缺失。

为了研究孤独症这种复杂而对人类的根本性挑战，恰当的模型系统对于解决孤独症问题是至关重要的，因为这些系统使科研人员能够以一种不可能在人体上进行的方式来研究潜在的生物机制。找到一种具有与人类相似的行为倾向的动物模型，研究人员就能够去研究孤独症患者身上哪些生化通路（pathways）受损，而且，最为重要的是研究可能对其进行治疗的方法。2007年研究人员在他们的“武器库”中，又增加一种新的重要的模型系统——“Pten基因条件敲除”小鼠。

PTEN是一个基因，它编码的蛋白质参与细胞内的若干关键的信号转导通路，包括新陈代谢、成长和生存等。PTEN在执行其细胞功能时，会与在生化信号级联中的其他重要蛋白质发生相互作用。在这个信号转导通路中的其他蛋白质已经­被发现与结节性硬化症、神经­纤维瘤等发育障碍­有关。2005年研究人员发现，在一小部分孤独症患者及17％的巨头畸形的人士中，PTEN基因存在突变。这就提高了这样的可能性： PTEN活性以及它在其中起作用的信号转导通路的破坏，可能导致某些形式的孤独症。2007年研究人员成功地运用了复杂的基因处置方法关闭了年幼小鼠大脑中的鼠类Pten基因。令人惊讶的是，这些小鼠不仅大脑长得更大，而且表现出不正常的社会性行为和癫痫，这两项都是孤独症的特征。

这些研究结果提供了重要的数据，支持细胞信号转导通路与孤独症行为有关，因而现在有些研究人员将注意力集中在一些特定的分子上，这些分子有潜在可能成为以细胞为基础的治疗靶点。

八、首个“人源化”老鼠模型

创造出neuroligin-3[neuroligin-3的发现表明抑制性突触传递的增加与自闭症有关——译者注]敲入基因突变鼠。

长久以来，动物模型一直被用来复制孤独症的某些行为特征和生化特征（参见“信号转导通路”），选择这些模型来进行研究，或者是因为这些模型具有类似孤独症的行为；或者是因为这些模型受到了一些被人们认为直接和间接与孤独症有关的遗传方面和环境方面的处置。

然而，只有伴随着发育障碍­方面的详尽的遗传研究所取得的最新进展，这些模型才可能以在孤独症患者身上发现的真实的遗传差异为依据。较新的一些孤独症模型包括医学上遗传方面显示出与孤独症交叉的综合征，诸如脆性X综合征，雷特氏综合征以及结节性硬化症等的老鼠模型（参见“神经­发育障碍­潜在的逆转”）。可是，过去并不存在任何一个含有在孤独症患者身上发现的确切的基因缺陷的模型，而且患者的孤独症症状并非由上述这些综合征所引起的。这种情况在2007年10月发生了变化，德克萨斯州的研究人员报道说，他们已经­成功地把含有2004年在一个两兄弟都患有孤独症的瑞典家庭中发现的、引起孤独症的一模一样基因突变的人类基因替代了老鼠身上的neuroligin-3基因。[neuroligin-3基因位于X染色体，该基因与脑中的突触联接有重要作用。——译者注] 令人兴奋的是，最初的一些探索性的研究已经­发现，“人源neuroligin-3基因”鼠具有若干异常的行为，包括一些社会性行为的缺失，以及在游泳试验中空间学习技能的增加等。

这种老鼠为研究团体提供了新的强有力的工具来直接对孤独症的神经­生物学方面、行为方面的缺失进行评估，并且在可以想象的不久将来对治疗方法进行评估。这样的模型是药物发现过程的至关重要的组成部分，因为对它们行为变化的测量能够用作一些新的治疗方法在临床使用前进行评估的替代指标。

九、功能性连接不足

电生理学的研究对孤独症的“功能性连接不足”理论提供了直接的支持。

过去几年中一些实验室的研究已经­暗示：孤独症患者脑部的某个单一结构可能不会发现缺陷，而把我们大脑的不同脑区连接到一起的神经­网络可能存在缺陷。这导致了称之为“功能性连接不足”的孤独症理论，它假设大脑各个区域不能恰当地互相连接，导致这些区域在功能上不同步（out-of synch）。

在2007年科学家们设法得以对这种假设进行了直接的验证，他们在实时记录下了从大脑的一个部分到另一个部分传递的电信号。华盛顿大学的研究人员首先使用了一种叫做“脑电图相干性”（EEG coherence）的技术来展示孤独症患者大脑的连接不足，他们发现大脑的距离很远的区域并没有像正常的那样进行“对话”。科罗拉­多大学和加利福尼亚大学戴维斯分校的合作团队也对孤独症患者的大脑活动进行了监听，使用的是另一种叫做“MEG（脑磁波描记Magnetoencephalograph）”的技术。看上去，在正常情况下本来应当互相同步的一些大脑区域仿佛不再同步了，尤其是大脑的前额部可能跟大脑其他区域中断了连接。

我们的最为复杂的认知和执行功能，例如感知、注意力以及学习和记忆，都需要大脑活动的协­调功能。为了构思出能够克服这些区域里种种缺失的有针对性的治疗方法，我们首先需要懂得产生这些缺失的生物方面的问题。这些研究增加了关键性的证据，证明大脑各个区域之间的沟通问题可能是孤独症多方面损害的中心问题，因而可能指导我们最终设计出使大脑活动重新同步的策略。

十、孤独症基因资源交换中心（AGRE）

AGRE达到100篇出版物的里程碑，并且得到美国国家精神卫生研究所（NIMH）提供的840万美金的资助，来继续并扩大多发孤独症家庭样本的收集。

孤独症基因资源交换中心（AGRE）是1997年由Cue Autism Now创立的，至今仍然是孤独症研究最强大的资源之一。AGRE是一个全国范围家庭登记处和生物材料的储藏库，它征集家里至少有两个患有孤独症谱系障碍­成员的家庭。生物学样本（血液、血浆和DNA）跟伴随的临床数据一并收集，使得全球经­AGRE批准的研究人员都能够得到。到2007年12月，这种开放性供给的合作资源包含了1600个孤独症家庭的信息，使它成为世界上最大的私立的孤独症材料储藏库。

家长们知道，缓慢的研究过程令人灰心丧气。但AGRE显著加快了这个过程，它向研究人员提供必要的材料和信息来对各种不同的假设进行测试，而不必去征集各个家庭，或者收集他们自己的数据。而且，这样巨大的样本数据的数据库给研究人员提供了对孤独症更深的领悟。AGRE的影响是巨大的。2007年暑期AGRE达到了出版物的一个里程碑，有100篇论文使用了其资源。作为对AGRE这种不平凡的贡献以及AGRE在推进孤独症研究中所起的关键作用，2007年9月美国国家精神卫生研究所向南加州大学提供840万美元，作为对AGRE在下一个五年中数据收集的资金支持。

AGRE这项计划向各个家庭提供了参与并对孤独症研究做出积极贡献的方式。为了更好了解孤独症，需要不同的科学方法，甚至更大数量的家庭。2007年研究诸如糖尿病、心脏病等其他复杂疾病的科学家们发现，样本的规模大体需要数以万计的患者，才能探测到共同的疾病基因。为了尽快达到这些目标，必须继续扩大AGRE以及其他同样的收集机构。

11．2007年值得注意的其他事件

在其他许多战线上也都取得了进展

美国医药研究所把“孤独症”和“环境”两个词语联系到一起，宣告了孤独症和环境关系研究的新的合理性。

·研究人员确定，在一岁的时候对你的名字没有反应，是孤独症最早的警示之一；现在有半数的孤独症儿童能够在14个月时被识别出患有孤独症的征兆，继续推开早期干预的机遇之窗。

·很多证据提示，父母的年龄是风险因素之一：母亲和父亲的年龄（或二者）增加了患孤独症的风险，但并不是必定导致孤独症的原­因。

·人们应用了迄今为止最复杂的各种地理信息系统以及数据挖掘方法（data-mining）(多年来已经­应用于空气污染与哮´­关系的研究)[ Data Mining，又称“资料勘探”，是指从大量资料中提取出有意义的信息，以便达成有效统计的一种资料分析方法。——译者注]，来对孤独症儿童在出生前受到环境的影响进行了评估，揭示了接触化学物质的危险期与某些群体中患孤独症的风险增加有关。