围产期危险因素与孤独症病因学关系的研究进展

　　围产期危险因素与孤独症病因学关系的研究进展北京大学精神卫生研究所李素水杨晓玲摘要  本文综述了孤独症围产期危险因素与孤独症发病关系方面的研究文献。主要包括：  (1)双生子孤独症围产期危险因素的研究；  (2)孤独症患者的围产期危险因素的研究；(3)围产期危险因素是孤独症的病因吗?(4)围产期危险因素与孤独症关系的几种理论假说。

　　关键词  孤独症  危险因素  病因学

　　孤独症是一种严重的儿童精神障碍，多起病于3岁之前，主要临床特点是缺乏与人交往的意愿、语言交流障碍、刻板行为及兴趣范围狭窄。

　　约3／4的患者伴有智力低下，病因学未确定。但目前倾向于孤独症是一种异质性疾病，是由各种不同原因引起的一临床综合症，其中遗传因素起了重要作用已引起瞩目。围产期危险因素是否也是引起孤独症的重要病因学因素，有不少的研究报道。现将有关文献综述报道如下，供同仁参考。

　　1．双生子孤独症围产期危险因素的研究

　　许多学者研究提示妊赈和分娩期并发症与孤独症的发病有关。其中最能具明围产期危险因素与孤独症发病有关的有力证据是患病不一致的双生子围产期危险因素的研究。Folstein和Rutter(1977)研究了21对患病不一致的双生子，其中11对中，患孤独症的一方较非孤独症一方存在更多的围产期危险因素，如过期分娩、多种先天畸形、溶血性疾病、窒息、新生儿痉厥等“’。steffenburg(1989)等观察了l 1对患病不一致的双生子，其中8对双生子患孤独症的一方存在更多的怀孕期和新生儿并发症。因此他提出，围产期危险因素是引起双生子患病不一致的重要原因之一，并断言有时围产期危险因素可以单独作为孤独症的病因。但Goodman(1990)提出，尽管上述两位作者的研究均表明围产期危险因素与孤独症的病因学有关，但这些结论需应反复研究总结。如果围产期危险因素是主要的病因学因素，那么减少围产期危险因素就应该能预防某些孤独症的出生，即降低孤独症的发病率。

　　2．孤独症患者围产期危险因素的研究

　　大量的孤独症围产期危险因素的研究也提示孤独症与围产期危险因素有关。Torrey(1975)等对14例孤独症进行了26项围产期危险因素的病例对照研究，结果两组在先兆流产因子上有显着性差异(P<0.05)，其余25项因子两组无显着差异。Deykin(1979)等人报道，孤独症患者组，在其母亲怀孕期有更多的病毒感染史。1980年，该作者又对母孕期、分娩期及新生儿期并发症进行了对照研究，结果与同胞相比，孤独症组在母孕期，母亲有更多的服药史和新生儿并发症，其中尤以窒息、畸形和低出生体重为着。而分娩期合并症两组无差异。

　　Tsai(1987)综述报道，与同胞相比，孤独症患者有更多的产前、产时和新生儿危险因素。包括母孕年龄增加、出生胎次(尤第一胎或第四胎以后)，孕期前3个月阴道出血、孕期应用药物、羊水中含胎类等。提示产期受损引起的大脑易损性是孤独症的另一生物学原因。并指出产前和产时引起的大脑易损性，使胎儿出生时就潜伏着孤独症；新生儿期大脑感染或受损引起的大脑易损性，使患者在正常发育一段时期才出现症状状。但Mason—Brothers等人(1990)研究的结果未能证实上述结论，孤独症组与同胞组相比，围产期危险因素并无显着差异。

　　Piven(1993)等人应用修订的Gillberg快乐量表(GOS)检查了39例孤独症患者与39例同胞进行了对照研究，结果孤独症组母孕期出现阴道出血、孕期严重感染、孕期用药、早产和高胆红素血症的比率较同胞组高，有明显着性差异。若将两组的量表得分进行对比，发现孤独症组较同胞组有明显高的产前因素和新生儿因素得分，总得分比较两组也有显着差异，产时因素两组无显着差异。但是两组样本中性别差异明显，为了排除性别差异影响结果的可能性。进行了调整分析，修订结果发现两组无显着差民。该作者提出围产期的受损因素与孤独症的发病关系不大。

　　3．围产期危险因素是孤独症的病因吗?

　　关于围产期危险因素是否为孤独症的重要病因学因素，也是各国学者争论的焦点之～。早期的研究均提示围产期危险因素与孤独症病因有密切联系。但近年来的几个研究未能证实前人的结果，认为回产期因素对孤独症无特异性，二者问的联系不密切。

　　支持围产期危险因素联系孤独症的有力证据莫过于FolsteirS（1971)等人与steffenburg(1989)等人的双生子研究，两作者均认为围产期因素对孤独症的发病起了重要作用。其它许多的单生子孤独症围产期因素研究也与上述结论一致。但有的学者认为，虽然围产期危险因素与孤独症有关，但不具特异性。理由是(1)许多其它疾患也常伴有围产期的并发症，如未成熟儿或先天畸形患者更频繁地出现臀位产式；低的Apgar得分或窒息、呼吸困难在先天畸形中更为常见；  那些患有Prader—wili综合征，胎儿酒精综合征和营养不良性肌强直的儿童，易出现产时和新生儿并发症(如呼吸困难，吸肌张力减低)。  (2)不少研究结果虽然认为围产期危险因素与孤独症有关，但并非固定于几个或单一的围产期危险因素方面，即无特异性。例如有人报道与先兆流产关系密切；有人报道与母孕早期病毒感染、窒息、畸形和低的出生体重有关”’；也有报道与出生胎次关系密切等等。(3)虽然许多研究认为孤独症的发病与围产期危险因素有关，但有人提出两者的因果关系不清楚。

　　4．围产期危险因素和孤独症病因学关系的几个理论假说

　　目前围产期危险因素和孤独症病因学关系之间存在着三种观点，其中是steffenburg(1989)等人提出的“直接原因”假说(Direct CalJse)，认为围产期危险因素有时使完全正常的胎儿直接发展为孤独症患者。

　　其二是Folstein和Rutter提出的“辅助原因”假说(contributoryCause)，认为围产期危险因素的存在，加强了先已存在的遗传易感性，使具有孤独症素质的个体易于发病。第三是“无害结果”假说(Harmlt3SSconsequence)，认为围产期危险因素对先已存在的孤独症易感素质来说是无害的标记物，即围产期危险因素存在与否对孤独症的发病无影响。几个脑瘫和精神发育迟滞的研究表明，这些异常的胎儿更易联系产科或新生儿合并症，例如Rantakallio和Vonwendt(1985)关于精神发育迟滞的流行病学研究证实，约1／3由染色体或遗传原因引起的疾病也经历围产期合并症。这些结果似乎赋予了另一个解释，即孤独症是一个神经精神发育障碍，具有遗传性或在母孕早期获得孤独症素质(preatltistic)，这类胎儿正在不寻常地感受许多对疾病本身无害的产科或新生儿合并症。Goodman(1988)在解释产科或新生儿合并症与精神分裂症之间的关系方面，也提出了相似的假说。

　　上述三种假说之一能否解释孤独症和围产期受损之间的联系，哪种假说更能准确的解释呢？Goodmarl(1990、)指出有一种方法可以做出较满意的回答，就是对比经历不同围产期危险因素的人群其孤独症的发病率情况。“直接原因”和“辅助原因”两个假说预计经历围产期危险因素愈多的儿童，孤独症的发病率就愈高；相反，“无害结果”假说预计孤独症的发病率与经历围产期危险因素的多少无关。迄今为止，在大量的研究中支持“直接原因”和“辅助原因”假说的证据不多。例如，有人研究表明双生子儿童较单生子遭受更多的产科和新生儿合并症，而setffenburg(1989)等人的资料未能证实北欧的双生子患孤独症的比率高于单生子儿童。同样，一般说较高的围产期受损比率与低的社会经济状况相联系，而大量研究未能揭示孤独症的发病与低的社会经济状况有关。另外，在发达的工业化国家中，围产期受损率存在明显的国际差异，然而这种差异并未反映到孤独症的发病率方面，各国报道的发病率几乎无差异。所有这些研究似乎支持“无害结果”假说。当然，应该指出上述的这些对比较粗糙，不能准确的证实围产期危险因素和孤独症病因学的关系。然而有一点可以肯定，即是大多数文献报道孤独症组儿童较非孤独症者有较高的围产期危险因素，但似乎尚缺乏特异性，围产期危险因素在孤独症发病中的作用尚不清楚。

　　5．小结

　　早年大量的双生子、家系研究提示孤独症的发病和围产期危险因素有关，但各危险因素不具特异性，也未证实二者间的因果关系。近年来的两个研究未能重复上述结果，并提出围产期危险因素对孤独症来说可能是一个无害的标记物，应进一步对比经历不同围产期危险因素的人群其孤独症发病率情况，这对研究围产期危险因素在孤独症发病中的地位有重要意义。