家长一点通:
五羟色胺与孤独症
穆朝娟1 王延祜2
【摘要】 本文介绍了5 羟色胺(5 ＨＴ)在孤独症患者中的生物化学和分子生物学特性,探讨了5 ＨＴ与孤独性障碍的关系,对5 ＨＴ系统功能水平、5 ＨＴ受体基因的不同表达等可能与孤独症的关系作一综述
【关键词】 孤独性障碍;五羟色胺
【中图分类号】Ｒ749 94
【文献标识码】Ａ
【文章编号】1001 120Ｘ(2003)01 0062 03
发生于婴幼儿期的儿童孤独性障碍即孤独症是一种后果较为严重的疾病。孤独症是一种广泛性发育障碍,很多学者从遗传、免疫、生理和解剖、生化及母孕期有害因素和围产期并发症等各方面进行了大量的研究,但至今对其发病机制尚无肯定意见。由于缺乏有的放矢的病因治疗,只能采取行为训练、特殊照顾和结合药物等综合治疗,预后尚不理想。国外对孤独症的预后研究结果不一,但大多数报道其预后较差。国内研究表明,孤独症患儿的智力缺损、社会适应缺损及核心症状在一定时期内持续存在,提示儿童孤独症总体近期预后较差。因此,对孤独症的深入研究,迫在眉睫。目前国外对孤独症的研究进展较快,已经从分子水平探讨了孤独症的发病机制,提出了许多假说,尤其是5 ＨＴ系统与孤独症的关系引人注目。国内也有学者在这方面做了不少研究。本文将对5 ＨＴ系统与孤独症的研究进展作一简要概述。一、5 ＨＴ和大脑5 ＨＴ是单胺类中枢神经递质,在脑神经细胞内生物合成,而且具有一定的储存、释放、与受体结合、灭活的过程。任何一个环节出现问题,都可能会导致5 ＨＴ系统的功能失调,引起疾病发生,尤其是精神疾病的发生。研究已经证明,前额叶皮质脑区与认知功能有密切关系,而中枢5 ＨＴ的神经元广泛分布于前脑,5 ＨＴ受体广泛存在于人类的大脑皮质、边缘系统和海马等区域〔3〕,参与大脑的多种认知功能。有研究认为注意力缺陷、抑郁、行为问题甚至精神分裂症的发生都是5 ＨＴ系统受损的结果,多数学者认为5 ＨＴ受体功能与孤独症的发生可能有某种关联。临床发现,患儿脑电图有较多异常,少数患儿头颅ＣＴ显示有侧脑室扩大。有人用脑影像学方法研究孤独症患者发现〔4〕,部分孤独症患者额叶和胼胝体的结构异常,以及大脑中心地带物质的新陈代谢和脑血流量、脑前部扣带回脑组织的结构出现异常。目前虽然由于技术方法的限制,尚不能提出更有力的证据,但初步的研究结果仍然引起人们对神经传递、神经受体活动和孤独症关系的重视。
二、5 ＨＴ与孤独症的病因1 关于5 ＨＴ水平单胺氧化酶(ＭＡＯ)是5 ＨＴ的主要降解酶,5 ＨＴ经ＭＡＯ降解为5羟吲哚乙酸(5 ＨＩＡＡ)。有人报道孤独症患者的血小板ＭＡＯＢ活性降低,同时发现其未发病的单卵双生同胞血小板ＭＡＯＢ活性也降低。有人建议用高能液相色谱电化学检测法(ＨＰＬＣ ＥＤ)检测血清5 ＨＴ浓度,发现孤独症患者5 ＨＴ浓度显著性高于正常人对照组,此法可以应用于临床,有很高的灵敏度。有人〔5〕发现孤独症患者血小板中5 ＨＴ浓度显著升高,而谷氨酸、γ 氨基丁酸和其它氨基酸显著下降,认为氨基酸的下降可能是代表与孤独症发生有关的一种生物化学指标。利用检测α 甲基 β 吲哚基丙酸和正电子发射体层扫描技术(ＰＥＴ)〔6〕,得知正常儿童5岁前5 ＨＴ合成能力较高,5岁后5 ＨＴ合成能力下降至成人水平,女孩的下降早于男孩,而孤独症患者5 ＨＴ合成能力却逐渐增加,2～15岁可达到正常成人的1 5倍。其合成能力与癫痫患儿、正常同胞相比较均有明显异常。这说明在5 ＨＴ合成能力正常的发展过程中,孤独症患者的5 ＨＴ合成能力出现了异常。人类5 ＨＴ的新陈代谢从12岁到18岁经历着显著的变化。5 ＨＴ功能失调如5 ＨＴ传递功能缺陷和血浆中的色氨酸低浓度,可能在孤独症的发生中起着不可低估的作用〔7〕。2 关于5 ＨＴ受体基因早在1977年,Ｒｕｔｔｅｒ曾对21对孪生子进行研究,发现单卵孪生子中一个患孤独症,另一个的同患率为36%,而双卵孪生子的同患率则为0。此外,单卵孪生子中一个患孤独症,而另一个有认知障碍者占82%,而双卵孪生子只有10%。这说明孤独症的发病与遗传有一定的关系。目前多数学者更倾向于认为精神疾病是一种在环境因素下的涉及多个基因位点的遗传病,即多基因遗传病。而且,孤独症的患病率男性多于女性,亦提示孤独症具有遗传学基础,可以认为孤独症是一种多基因遗传病。ＳｈｉｎｋａｉＴ.研究表明,5 ＨＴ受体基因主要存在于纹状体内,大脑皮质和其他脑区也有少量存在,5 ＨＴ6受体基因与精神症状及行为问题有显著关联。有的研究者运用传递不平衡检验(ＴＤＴ,ｔｒａｎｓ ｍｉｓｓｉｏｎ/ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ)和单倍体型相对危险度(ｈａｐｌｏｔｙｐｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ)进行评估〔8〕,发现位于5′ＲＥＬＮ(ｒｅｅｌｉｎｇｅｎｅ)ＡＴＧ起始密码上的多态ＧＧＣ重复与孤独症显著相关。同样,位于内含子6和内含子50剪接点的特异单倍体与孤独症的发生也显著相关。定位于不翻译区5′ＵＴＲｓ(5′ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅ ｇｉｏｎｓ)三联体的重复是过强转录的迹象,由此揭示出ＲＥＬＮ较长的三联体在5′ＵＴＲｓ的重复可能是导致孤独症发生的弱环节。最近国内研究报道〔9〕,孤独症患儿5 ＨＴ2Ａ受体基因、5 ＨＴ6受体的基因频率和基因频率的分布与其亲生父母的分布呈基本一致的趋势,但传递不平衡检验(ＴＤＴ)发现孤独症可能与5 ＨＴ6基因中Ｔ等位基因相连锁,提示5 ＨＴ6基因与孤独症的发病可能存在关联或连锁关系。此外,有研究者提出孤独症患者中过多的5 ＨＴ转运体基因连锁多态性区域(ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｇｅｎｅ ｌｉｎｋｅｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｒｅｇｉｏｎ,5 ＨＴＴＬＰＲ)的基因型〔10〕〔10〕、增强的5 ＨＴ摄取能力等可以对孤独症患者血小板5 ＨＴ高浓度给予分子水平的解释。在孤独症患者中,5 ＨＴＴＬＰＲ的长等位基因优先传递,5 ＨＴＴＬＰＲ长基因型过多而且与对照组相比都具有显著性,而儿茶酚氧位甲基转移因子(ＣＯＭＴ,ｃａｔ ｅｃｈｏｌ ｏ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ)和多巴胺Ｄ4外显子Ⅲ重复区ＤＲＤ4(ｄｏｐａｍｉｎｅＤ4ｅｘｏｎⅢｒｅｐｅａｔｒｅｇｉｏｎ)则没有显著性。还有人提出ＡＤＡ2〔11〕等位基因在孤独症出现频率较高,如果能复制,通过ＡＤＡ2多态性和邻近变异基因的连锁不平衡,可能会进一步揭示出腺苷脱氨酶ＡＤＡ2等位基因与孤独症的关系。三、5 ＨＴ与孤独症的认知功能在1961年就有人发现孤独症患者血小板5 ＨＴ水平提高〔12〕,同时有5 ＨＴ2受体的结合位点减少。应用有力的5 ＨＴ转移抑制剂,对治疗仪式行为和攻击行为有效。另一主面,由于色氨酸的衰竭而引起的中枢神经系统5 ＨＴ减少会使孤独症的刻板行为变得更糟。有人研究发现,认知功能尤其是和种族和家庭的分类相适应的口语表达能力与全血中的5 ＨＴ水平的关系引起了许多学者的注意。在同样的家庭分类背景下,孤独症患者血液中5 ＨＴ浓度水平的变化与认知功能的受损程度显著相关,5 ＨＴ浓度愈高则认知功能受损愈严重。四、5 ＨＴ与孤独症的治疗临床研究发现,孤独症患者5 ＨＴ功能过高,可能存在某个亚群的5 ＨＴ的摄取增加,另一方面,同时有另一个亚群的5 ＨＴ2结合点减少。孤独症患者5 ＨＴ2受体与相应结合点的密度明显低于5 ＨＴ功能正常组,也不同于帕罗西汀(ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ)的亲和力,而且帕罗西汀的治疗效果不显著。芬氟拉明(ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ)在生物化学方面能减少血中5 ＨＴ、ＮＥ、ＭＨＰＧ的水平,但不能达到正常低线,其应用治疗的还不显著。有的临床研究发现应用舒必利(ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ)能有效治疗孤独症。但这没有足够的证据支持阿片类拮抗剂对孤独症的治疗有效。对照研究发现,应用舒马曲坦(ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ)后,孤独症患者生长激素的反应显著高于对照组,而且5 ＨＴ代谢规律的异常可能与5 ＨＴ1Ｄ抑制性受体增长的灵敏度有关。有人认为孤独症的发生与谷氨酸和5 ＨＴ交互作用相关联〔13〕,应用谷氨酸促效药也许和应用5 ＨＴ2Ａ受体拮抗剂一样具有治疗价值。五、对5 ＨＴ与孤独症关系的不同观点有人提出不同种族、不同时期如青春期前或后血小板5 ＨＴ浓度都会有不同,而且无论诊断为什么,白人的5 ＨＴ浓度都低于黑人和拉丁人,青春期后低于青春期前,也许孤独症与超高的5 ＨＴ水平相关的理论被评价得过高。还有人发现5 ＨＴ2Ａ受体与孤独症有关,但与年龄配对的健康组相比,没有发现孤独症的等位基因和基因型频率差异的显著性。另外,有人不支持5 ＨＴＴＬＰＲ变异与孤独症的联系〔14〕,认为假说不肯定。通过对72名孤独症患者、11名脆性Ｘ染色体综合征伴有孤独症行为者、43名正常人和49名脆性Ｘ染色体综合征不伴有孤独性症状的个体对照研究,没有发现5 ＨＴ传递基因连锁多态性区域长基因和短基因在研究对象中存在不同。有的研究者利用传递不平衡检验(ＴＤＴ)对5 ＨＴ7受体基因进行分析,没有发现在孤独性障碍患者中有哪一个等位基因优先传递〔15〕,虽然5 ＨＴＲ7被认为是与几种神经精神障碍相关的候选基因。
参考文献
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