高功能儿童孤独症认知功能缺陷的功能MRI研究

　　中国医科大学附属盛京医院放射科(110004)

　　王璐综述 范国光审校

　　摘要孤独症是广泛性发展障碍的代表性疾病。患孤独症者常有不同程度的认知功能缺陷。目前有关儿童孤独症认知功能缺陷的fMRI研究多集中在面部感知、情感处理、意外听觉刺激和讽刺语言理解等方面。随着试验刺激技术的不断发展、完善，以及多种影像学技术的联合应用，fMRI研究将能更好地揭示高功能孤独症儿童认知功能缺陷的神经相关性。

　　关键词儿童孤独症；认知功能缺陷；功能性磁共振成像

　　孤独症(autism)是起病于婴幼儿期的严重的慢性神经精神障碍，属广泛性发展障碍(pervasive developmental disorders，PDD)的代表性疾病，常表现为社会认知、社会交往能力的损害以及社会行为的单板、重复，给儿童以后的学习和生活带来严重的影响。根据病人智力商数(intelligence quotient，IQ)的高低目前将儿童孤独症分为低功能孤独症(1ow—functioning autism，LFA)和高功能孤独症(high—functioning autism，HFA)两种，前者IQ<7O，而后者IQI>70[ 。

　　功能性磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)由于具有较高的时间分辨力及空间分辨力，能显示脑功能快速变化的过程，为进一步探索儿童孤独症病因提供了重要线索。在有关孤独症的fMRI研究中，目前多以高功能孤独症者为研究对象，这与fMRI研究需要受试者有较高的理解力和合作水平有关[31。而认知功能缺陷是目前儿童孤独症fMRI研究的热点，多集中在面部感知、情感处理、意外听觉刺激和讽刺语言理解等方面。

　　一、功能性磁共振成像原理及其应用

　　(一)原理概述血氧水平依赖功能性磁共振成像(BOLD—fMRI)是通过脑活动生理过程中脑血流、脑血流容积、血液氧含量等微弱的能量变化来成像的。在任何一个特定的成像体素内，氧合血红蛋白与去氧血红蛋白的含量比例是BOLD影像信号高低的决定因素。当抗磁性物质氧合血红蛋白含量相对较多时，在BOLD影像上表现为高信号；反之，当顺磁性物质去氧血红蛋白含量较多时，在BOLD影像上表现为低信号[41。局部神经元的激活引起相应供血血管扩张，伴有脑血流量、脑血容量和氧含量的增加；而脑血流量的变化超过了脑血容量的相对

　　改变，氧的供应量超过了氧的消耗量，使氧合血红蛋白的含量相对增加，反映在BOLD影像上为高信号。这些神经血管偶联效应在时间上部分混合，产生了与神经刺激相关的磁共振信号变化，常用血流动力学函数(hemodynamic response function，HRF)曲线来描绘磁共振信号变化量与刺激作用时间问的相互关系。

　　HRF曲线通常首先出现轻微的下降，这与局部脑区接受刺激时去氧血红蛋白含量的短暂增加有关。虽然目前有关它的解释尚存有争论，但多数研究者认为这一效应可有助于增加BOLD效应的空间特异性闭。随着氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的增加，HRF曲线呈上升趋势，称为正BOLD效应，并在刺激维持足够长时间的情况下，曲线达一峰值。在刺激停止后，HRF曲线回落至基线，可出现负尖头效应，这与静脉床容量作用使局部脑血容量恢复正常的速度慢于局部脑血流，导致去氧血红蛋白含量的相对增加有关[03。在较为复杂的脑认知功能研究中，多采用事件相关fMRI来定量观测HRF曲线的时间变化规律，才能更好地了解在完成认知任务时脑功能的动态变化，并与事件相关电位(event—related potential，ERP)结果具有较好的相关性 。

　　(二)刺激的表现策略在有关孤独症认知功能缺陷的fMRI研究中，刺激的表现策略有很多种，多采用区组设计和事件相关设计。

　　1．区组设计：为范式设计(paradigm design)的一种特例，试验条件和对照条件交替出现，而刺激在试验条件下顺序给予，其优点是能够产生与基线相比相对大的BOLD信号改变，可直观显示激活区信号强度及激活区像素大小的变化。

　　2．事件相关性fMRI (event—related fMRI，er—fMRI)：er—fMRI允许试验条件、对照条件随机出现，能够检测出每一个刺激所对应的HRF，并进行详细的分析。其主要优点是能够检测出HRF的瞬时变化，描绘出BOLD信号改变的H,／f~q变化特征。同时，由于可通过改变刺激间隔时间(interstimulus interval，ISI)来减少受试者对下一个刺激发生的预测，从而确保受试者在整个试验阶段保持同样的注意力水平，减少刺激期待效应对实验结果的干扰。目前，et—fMRI已成为脑认知研究的主要手段嘲。

　　二、儿童孤独症认知功能缺陷的fMRl研究现状

　　(一)面部感知、情感处理等功能缺陷的研究Wang等_3_以12例孤独症谱群疾病(autism spectrum dis—order，ASD)的男孩(年龄为12．2岁±4．8岁)和12例正常男孩(年龄为11．8岁±2．5岁)作为研究对象，采用fMRI来研究高功能ASD儿童面部感知、情感处理缺陷的神经相关性。在fMRI扫描期间，受试者要执行3种试验任务。其中2种为试验条件，受试者观看一张富有生气或害怕表情的目标面部卡片，然后从另外两张面部卡片中选出和该目标卡片表情相同的一张，记作“匹配条件”。在该种条件下，受试者可不去理解面部表情所表达的真正内涵，属无意识性活动。也可从已经给出的2个单词中，选出能够描绘目标卡片表情的一个，记作“标记条件”，在该种条件下，受试者需真正理解目标卡片的表情内涵才能作出正确的选择，属有意识性活动。第三种试验任务是由受试者观看一组目标几何图形，然后从另外2组几何图形卡片中选出和该目标卡片相同的一张，记作“对照条件”。

　　研究中发现，ASD组杏仁体始终未见激活，ASD组的右侧梭状回(BA 37区)的激活较正常对照组弱，而且，仅在“匹配条件”下，ASD组楔前叶(BA7区)显着激活，而正常对照组未见该脑区激活。推测ASD组梭状回激活较对照组弱可能与缺乏足够的面部经历有关。在梭状回和杏仁体功能出现障碍后，楔前叶可能是作为一种补充策略而激活的。正常对照组右侧杏仁体无意识性活动下的激活要强于有意识性的活动，可为有关杏仁体与情感的机械或无意识性处理密切相关的推断提供佐证 。

　　Grelotti等㈣通过研究l例对Digimon系列卡通图画有特殊偏好的孤独症男孩的fMRI发现，双侧梭状回外侧在Digimon刺激时明显激活，在无面孔的物体刺激时，双侧梭状回中间区域激活；与面孔刺激和物体刺激相比，双侧杏仁体在Digimon刺激时显着激活。因此，该类病人的梭状回和杏仁体的特殊激活，可能与其在日常生活中花费于观看或考虑他人与Digimon的时间量的不同一致，杏仁体可通过调节注意力等方式来影响梭状回内感知处理特殊化区域的形成[1】]。

　　同时，对患有孤独症的成年人群的研究发现，在执行面部表情识别任务时杏仁体未见激活㈦。因此，杏仁体功能障碍在孤独症面部感知、情感处理等功能缺陷中可能扮演着重要的角色。但目前关于左、右两侧杏仁体功能不同尚存在争议，有的研究者认为右侧杏仁体的激活可能与对刺激的情感反应有关，而左侧杏仁体主要是参与对觉醒刺激的分析和处理[13]。

　　梭状回也是面部感知、情感处理中的关键脑区。目前对右侧梭状回的研究和认识要多于左侧 4]。在含有面孔的卡片刺激时，右侧梭状回的外侧部分激活，在无面孔的物体卡片刺激时，右侧梭状回的中间区域激活[14,1 5_。

　　就有关杏仁体和梭状回两者功能间是否存在联系方面，有研究者提出杏仁体可能瀑布式地影响颞叶腹侧的梭状回“面部特殊化区域”的形成口句。新生儿出生后36 h就显示出对面孔样物体的偏爱_】7】。

　　幼小婴儿的这种感知是通过皮质下视觉系统介导的，即信息从视网膜传递到上丘，再经丘脑后结节核进入杏仁体。这些皮质下视觉系统任何一个环节的异常可能是日后出现孤独症认知功能缺陷的第一步。先天性杏仁体异常，可能会导致儿童在出生后的最初几个月里对面孔的注意减少，从而阻碍梭状回面部感知特殊区域的形成[1 8_。因此，在儿童早期开始进行有关孤独症认知功能缺陷的前瞻性研究，可为发现早期脑损害和认知功能发育缺陷间的相互关系提供帮助．】9]。

　　(二)听觉刺激方面的研究以往听觉刺激方面的研究多通过电生理方法，如通过检测事件相关电位(ERP)来研究儿童孤独症注意力缺陷的神经相关性[2o．2】]。电生理方法虽有较高的时间分辨力，但不能进行精确的空间定位，而fMRI可在一定程度上弥补这种不足。fMRI扫描期间的噪音可能会污染试验所运用的声音刺激，但只要所采用的声音频率有足够的差别，就不会影响脑组织对几种不同声音刺激间的变化进行检测的反应活动[22,23]。在听觉刺激的fMRI研究中，试验刺激设计方案的合理选择对能否发现听皮层以外脑组织的激活起着关键性的作用。

　　Gomot等阎首次通过听觉刺激任务er—fMRI的研究来揭示孤独症儿童注意力转移缺陷的神经基础。研究以性别、年龄、智力商数和利手情况相匹配的12例孤独症男孩和12例正常男孩为研究对象，采用了由3种声音组成的经典范式，即在重复的基准声音刺激中植入另外2种出现频率较低的声音刺激，其中一种与基准声音相比仅有轻微的差别，记作“偏离刺激”；另一种为明显不同于基准声音的罕见声音刺激，记作“新奇刺激”。

　　研究中发现，与基准声音刺激相比，在“偏离刺激”和“新奇刺激”条件下，两试验组的双侧颞上回(BA 22区)、颞顶交界处、额上回、双侧额下回(BA44／45区)、扣带回、右侧背侧丘脑中间部和右侧尾状核头的激活相类似。但在“偏离刺激”条件下，孤独症组的左侧扣带回前部和左侧额下回区激活区比对照组弱；在“新奇刺激”条件下，左侧扣带回前部、双侧颞顶交界处和右侧额皮质的激活区比对照组弱。提示孤独症患儿在听觉刺激任务时存在着注意力转移的缺陷，并与特定的脑区如扣带回等的改变具有相关性。

　　此外，在有关儿童孤独症的氢质子磁共振波谱成像( H—MRS)及单光子发射型计算机体层摄影(SPECT)研究结果也证实了孤独症儿童的扣带回皮质的血流灌注和代谢均较低[26， ；Barnea—Goraly等 ]采用扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)对儿童孤独症白质纤维束进行研究发现，与扣带回前部、前额皮质腹内侧及颞顶交界处相邻的白质纤维束的部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值明显降低。提示孤独症患儿可能在相应脑区存在白质结构与皮层功能链接方面的缺陷。

　　(三)讽刺性语言理解缺陷方面的研究Wang等以18例男性高功能孤独症患Jk(年龄为7．4～16．9岁)作为研究对象，同时选择18例正常男孩(年龄为8．1—15．7岁)作对照。采用fMRI来研究讽刺性语言理解的神经相关性。试验范式由3个区组所组成，i6o分别为3段情节，一段为说话者以一种中性的语调讲出事件的内容，记作“内容信息刺激”；一段为说话者仅发出带有强烈的讽刺或诚实语气的声音，而并不讲出事件的内容，记作“语调信息刺激”；另一段为说话者以一种强烈的讽刺或诚实语调说出事件的内容，记作“语调信息和内容信息同时刺激”。

　　受试者聆听每一段情节，然后判断说话者的意图是诚实的还是讽刺的，并按相应的键作出选择。

　　研究结果显示，在所有刺激条件下，前额皮质中间部的激活在两试验组间无显着差别，颞上回、颞极的激活在病例组要强于正常对照组；在“内容信息刺激”条件下，病例组双侧额下回激活，而对照组左侧额下回激活；在“语调信息和内容信息同时刺激”下，病例组的双侧额下回显着激活，而对照组未见该区的激活。因此，病例组额下回激活较明显，这可能与孤独症者在整合内容信息和语调信息方面存在缺陷有关。在讽刺语言理解方面，尽管高功能孤独症儿童的神经机制和正常儿童的基本相似，但是，高功能孤独症儿童以一种更加努力的方式，将说话者的内容和说话的意图整合起来，而这种整合能力在神经水平上表现为相关脑区的显着激活。

　　总之，高功能儿童孤独症患儿虽在智力水平上与正常儿童无明显差别，但在具体的神经认知活动中存在着不同程度的障碍，在神经水平上表现为相关脑区的功能低下或无功能，也可表现为其他无功能脑区的异常激活即脑功能适应性重组。

　　三、问题与展望

　　目前，有关儿童孤独症认知功能缺陷的fMRI研究还存在着样本小、研究对象平均年龄大、年龄范围宽、研究对象的代表性差等不足。将大样本和子样本相结合，功能性研究和结构性研究相结合，孤独症儿童和正常儿童认知功能神经相关性的纵向fMRI研究相结合，单个脑区域的研究和多个脑区域间相互作用的研究相结合，以及影像学研究和发育心理学研究相结合等将会是今后研究的方向 9]。

　　另外，多种技术的联合应用，如BOLD—fMRI与DTI、ERP、脑磁图(MEG)等的联合应用，可更加客观地在空间定位和时间过程上研究大脑认知活动的动态过程，明确大脑内神经网络的相互连接，更好地为揭示高功能孤独症认知功能缺陷的神经机制提供帮助。

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　　(收稿2006—08—28)