对自闭症成因的探索，以及它对我们所有人的启示

　　随着本世纪初自闭症患病率的警惕，人们开始谈论越来越多的“流行病”。这种语言已经软化了，现在很明显，许多自闭症患者一直都在那里，他们的病情直到相对时才被认识到最近。

　　但是原因是什么？今天新出现的叙述是没有单一的原因 - 而是多种因素，大致分为遗传和环境类别，以复杂的方式协同工作。由于这种复杂性和的数百的基因变异已牵连，开发人类大脑可以遵循许多可能的路径在对自闭症的地方到达。

　　这可能有助于解释自闭症的真实情况：从一个人到另一个人，这种情况差别很大。

　　正如临床医生所看到的那样，自闭症涉及沟通缺陷和公式化，重复性行为，这些行为对建立传统关系构成障碍。该定义的软边界 - 沟通困难在哪里交叉进入沟通赤字？ - 建议被诊断患有自闭症的人与接近但未完全跨越诊断领域的人之间的边缘模糊。

　　那些确实有诊断的人会表现出持续强度的行为。他们使用口语的范围从完全不说话到超语言。他们可以对窗帘的细节或对恐龙的强烈但更具社会容忍度的迷恋有独特的兴趣。与许多人类行为一样，每个特征都存在于一个光谱上，这些光谱融合在一个人身上，以创造临床医生所谓的自闭症。

　　通过精确定位与风险相关的基因并发现他们的角色，研究自闭症的根源也为所有人类大脑的发展提供了新的见解，无论是自闭症还是非自闭症。这是我们现在所知道的，我们不知道的，关于自闭症的原因的味道 - 以及那种搜索教导我们关于每个人的神经学的东西。

　　他们看到它时就知道了

　　尽管可能交织多种线索导致自闭症，但这种情况在很大程度上是可识别的。耶鲁大学儿童研究中心的临床心理学家詹姆斯麦克帕特兰说，当他们诊断自闭症时，临床医生真正说的是，他们看到了一个可识别的，如果广泛定义的行为星座。“真的，自闭症有一些真实的东西，每个符合自闭症诊断的人都会表现出这种行为。”

　　如图所示，美国自闭症诊断率多年来有所增加。数字是CDC自闭症和发育障碍监测网络的几个报告站点中8岁儿童的患病率的平均值。并非每年所有报告的网站都显示出来，而且范围可能很广（例如，在2000年，平均每千名儿童为6.7，但不同报告网站的范围为4.5至9.9）。至少部分增长是由于提高认识和改变诊断标准。

　　与此同时，每个自闭症患者如何表现出明显特征的微妙差异使其具有高度的个性，巴黎精神病学和神经科学中心Inserm U 894的儿童精神病学家Pauline Chaste说。“我们描述了一种存在的特定行为 - 这种社会障碍和僵化。你可以拥有更多或更少的东西，但它肯定存在。“

　　或多或少的自闭症可以部分地追溯到在给定的人中对其有贡献的基因变体的类型。这些变体中的一些本身具有很大的影响，而其他变体做出了微小的贡献，并且任何自闭症患者都可以拥有自己独特的组合。有一点似乎很清楚：虽然可能有一些关于自闭症的事情，正如麦克帕特兰所说，“一个真正的自闭症基因”的存在，甚至每个自闭症特征的一个基因都不太可能存在。

　　Harvard TH Chan公共卫生学院的流行病学家Elise Robinson和Broad研究所的一名准成员说，相反，将会有基因组合模式及其产生的结果。例如，患有自闭症和智力残疾的人往往比单独使用自闭症的人有更多的大效基因突变。

　　面部沟通

　　寻找这些有贡献的基因变异不仅仅是科学好奇心或寻找药物治疗潜在目标的练习。因为大多数这些基因指导人类大脑的发育和神经细胞的交流，了解它们如何导致自闭症也可以揭示出每个人的大脑是如何运作的。

　　例如，关键的自闭症特征是非典型的社交行为，例如，有时候，不关注像眼睛这样的“社交”面部特征。虽然看待另一个人眼睛的倾向似乎是我们可能仅仅因为与其他人在一起而学习的东西，但自闭症研究已经揭示了基因本能的基础。

　　在2017年的一项研究中，作者首先表明，同卵双胞胎在观看具有社交内容的视频时非常相似，例如脸部。当观看相同的视频时，同一对双胞胎以相同的时间移动他们的眼睛并且聚焦于相同的事物远远超过两个不同的兄弟姐妹或无关的孩子。事实上，几乎所有的双胞胎都有这种倾向，这表明这种行为具有坚实的遗传基础。

　　埃默里大学和佐治亚州马库斯自闭症中心以及圣路易斯华盛顿大学的研究人员已经对这一特性建立了强有力的遗传贡献，然后表明，观察人脸的眼睛和嘴巴区域的倾向减少了在自闭症儿童。他们得出的结论是，虽然并非所有倾向于观察某个面部的某些部分都是遗传的，但大部分情况都是如此。

　　像这样的双胞胎研究是评估基因决定某一特征的有力工具，而这些研究表明遗传对自闭症的贡献是巨大的。自闭症也倾向于聚集在非双胞胎家庭成员中：五分之一的婴儿患有自闭症的同龄兄弟也会发展成自闭症。

　　遗传决定因素

　　加州大学洛杉矶分校自闭症研究和治疗中心主任，神经学家Daniel Geschwind说，总体而言，遗传学占自闭症的70％至80％。相比之下，像抑郁症这样的疾病具有约50％的潜在遗传贡献，他说。Istituto Italiano di Tecnologia的神经科学家和组长Alessandro Gozzi对基因的能力进行了更大的权衡，将双胞胎的共享诊断率高达95％，具体取决于诊断边界的严格程度。但无论准确的价值如何，他都说自闭症研究人员的“广泛共识”是遗传学是自闭症的一个有力决定因素。

　　下一步 - 找到所涉及的特定基因 - 是一项艰巨的任务。它也是一种可以更广泛地理解大脑功能的红利。

　　今天的候选基因变种非常多，但有一些因其发挥巨大作用的潜力而脱颖而出。Chaste引用脆弱的X综合征和Rett综合征作为例子 - 两者都是遗传条件（称为综合征因为它们由一组特征定义），它们与单个基因或染色体区域的变体相关并且与自闭症密切相关。

　　患有脆性X综合征的儿童携带X染色体，其中一条染色体臂尖端有异常，如图所示（左侧是正常X，右侧是异常X）。这会影响一种名为FMR1的基因，该基因携带对大脑活动很重要的蛋白质的说明，这样就很少或不会产生蛋白质。脆性X与一系列发育障碍有关，通常包括自闭症。

　　与脆性X综合征相关的基因位于X染色体上。它的名字FMR1很容易被遗忘，但其变种的影响却不容易。对脆性X的原因的研究表明，这种基因编码的蛋白FMRP作为RNA分子的细胞穿梭物，对于神经细胞通讯和大脑连接的可塑性至关重要。在脆弱的X患者中，细胞不产生蛋白质，或产生很少的蛋白质。脆弱性X下的FMR1变异是最常见的知识残疾的遗传原因，并且涉及1％至6％的自闭症病例。

　　与FMR1一样，Rett综合征所涉及的遗传变化也会影响大脑发育。一种名为甲基CpG结合蛋白2的基因，即MECP2，监测许多与大脑相关的基因的活性，将它们关闭或打开。由于MECP2的这一关键作用，影响其功能的突变可以产生广泛的影响。一些由此产生的特征看起来非常像自闭症，直到2013年，Rett综合征被归类为自闭症谱系障碍。

　　其他遗传综合征也包括自闭症。有些是由一个名为SHANK3的基因变异引起的，与大多数与自闭症有关的基因一样，它与大脑发育和功能有关。它编码的蛋白质有助于诱导神经延伸形成并形成，以便神经细胞可以与他人交流。SHANK3蛋白还为这些细胞连接提供了物理支架。在具有阻止SHANK3蛋白质产生的突变或缺失含有该基因的22号染色体片段的人群中，大多数患者会患有自闭症或Phelan-McDermid综合征，其通常包括自闭症。

　　另一种综合症是由一大块16号染色体的丢失或重复引起的。研究人员将这种染色体变化与自闭症联系起来进行研究，比较有和没有病情的人的DNA，挑选出仅在自闭症参与者中发现的序列改变。

　　尽管它们与自闭症有明显的联系，但这些综合症很少见。“总的来说，它们占自闭症患者总人口的5％左右，”Gozzi说。这留下了很多解释。

　　对频谱的继承

　　那么从遗传学的角度来看，其他自闭症患者来自哪里？罗宾逊说，他们的遗传学并不完全属于两种类型的水桶，其中包括一些具有重大影响的基因或许多效果较小的基因。“在这一点上已经很成熟，它不是 - 或者，”她说。

　　事实上，Gozzi说，不同组合的大效突变和许多不同的，效果较小的突变可以解释自闭症患者观察到的广泛差异。他说，证据支持这样的范围：从一些人的一些重击变化到其他人的许多变体的附加剂量，以及其他两种模式之间的重叠。

　　科学家们发现了许多与自闭症风险增加有关的遗传变异。通常，这些变体影响参与脑细胞发育和活动的基因的功能。这里有四个这样的基因，每个基因都带有一个在神经元中具有重要功能的蛋白质（称为MECP2，PTEN，FMRP和SHANK3）的说明。这样的研究，自闭症的遗传原因，正在教科学家更多关于脑生物学。

　　Geschwind增加了另一层复杂性：细胞环境的作用，即人体中所有其他基因变体的作用，称为背景效应。例如，有人可能会有一种变异，这种变异会增加或减少来自与自闭症无直接关系的其他基因的背景输入，从而产生自闭症强度的分级。

　　环境影响

　　当研究人员谈到对性状，疾病和疾病的环境输入时，他们指的是从空气中的污染物到细胞内的细微扰动到其他细胞的暗示。寻找自闭症的这种致病候选人通常涉及流行病学研究，该研究寻找人群中自闭症率与感兴趣的环境因素之间的相关性。

　　这些连接不容易找到。在基因的情况下，如果一项研究涉及足够多的人，即使是罕见的遗传差异对孤独症做出微小贡献也常常可以从一堆中剔除。罗宾逊说，如果它们的影响很大但很小，那么环境影响就不那么大了。在那些流行病学研究中，你必须能够检测到轻微的信号并评估它的能力，以抵抗细胞，身体或外部环境中许多其他变异的较大背景噪声，这些变化可能是你甚至不知道的，也可能不是相关。“我们不是生活在一个简单的，单一曝光的世界，”费城德雷塞尔大学的流行病学家Kristen Lyall说。

　　即使建立了连接，它的基础仍然只是数学。这当然是评估环境因素与自闭症等疾病之间联系的第一步：一方面，另一方面是否会出现？但是，跟踪在一起的两件事并不一定共享生物学关联。（用来说明误导性相关性的最愚蠢的例子之一就是每年有毒蜘蛛杀死的人数与同年斯克里普斯国家拼字比赛的获胜单词中的字母数量有多紧密关系。）

　　在遗传研究的情况下，如果它们的通常作用在某种程度上与大脑功能相关，那么具有微小作用的基因变化仍然可以被认为是合理的。环境因素没有很好地编目，测量和跟踪。但是，更好的流行病学研究确实寻找与可信和预先确定的感兴趣因素的相关性（因此，不是Scripps Spelling Bee的话）。

　　为了可行性，自闭症中的环境因素的研究倾向于关注对大脑发育有广泛影响的投入。罗宾逊指出极端早产，这与多种神经发育障碍有关 - 其中包括自闭症。

　　最终，研究可以加起来连接点，并得出因果关系的合理故事。例如，与早产一样，空气污染也与自闭症风险有关。最近的另一项研究发现，当石油和发电厂关闭时，该地区的早产减少。因此，一个合理的假设是，非常早产是作为空气污染暴露和自闭症之间的中间因素。

　　Lyall认为，产前暴露于环境污染物的行为可能像激素一样，是参与自闭症风险的特别强者。这些化学物质，统称为内分泌干扰化合物，包括杀虫剂甚至重金属，它们几乎无处不在 - 在空气，土地，水，食物和我们身上。

　　例如，一些研究表明，暴露于空气污染中的内分泌干扰物汞会增加自闭症的几率。Lyall承认，这些研究很少，而且数据并未压倒性地显示风险增加，“但我认为这是一个有趣且重要的未来研究领域，因为缺乏对这些化学品的监管，它们在环境中的无处不在和已知的对更广泛的神经发育的不利影响。“

　　研究人员还在可能的生物基础上寻找其他一些潜在的环境影响。Gozzi指的是动物研究，主要是在老鼠身上，这些研究支持人类的工作，将孩子的自闭症与产前暴露于母亲由于感染引起的免疫反应增加联系起来。再次，高吉强调，研究结果还远不是确定性，以及涉及人类大多数研究都集中在感染足够严重到需要住院治疗。

　　另一个出土的联系是怀孕时的父亲年龄：研究发现自闭症风险随着父亲的年龄而增加，通常从三十年代或四十年代开始，尽管年龄范围和增长幅度因不同的研究而异。产生精子的细胞多年来倾向于积累新的突变，因此精子含有序列变化，传递给后代但不存在于父亲自身的体细胞中。其中一些变化涉及已经与自闭症风险相关的区域或基因。精子也显示在DNA的化学标记的变化是控制基因的活性。

　　与自闭症相关的更可信的环境之一是父亲的年龄。在一个人的一生中，遗传变化在产生精子的细胞中产生，这在扫描电子显微镜图像中显示。其中包括可能增加自闭症风险的基因改变。

　　由于道德约束，几乎不可能明确地建立环境原因。对于跟踪自闭症诊断的遗传变异，检查血液或组织样本是一回事。完全是操纵因素来判断它们是否会引起自闭症。没有人会刻意感染孕妇，或者让一群男人专门推迟父亲身份，以测试这些因素如何影响自闭症的几率。

　　相反，研究人员不再发现这些因素之间的相关性，然后查看可用的测量方法，例如基因活动的变化，寿命期间突变的累积以及动物模型中自闭症样行为的研究。当他们看到这些联想时，他们经常会发现与自闭症相关的发现 - 现在已经扩展到精神分裂症，衰老甚至人类进化的研究。例如，自闭症与年长父亲之间的关系导致研究人员研究精子随时间的变化如何影响后代的大脑发育。

　　虽然大多数环境候选人仍然只是那个 - 候选人 - 莱尔尔强调说，有一个因素已经无法运行：疫苗。“这一点已经被证明与自闭症无关，”她说，并指出已经达成这一结论的众多大型流行病学研究。

　　在自闭症因果研究的其他模糊情况下，已确定的疫苗问题是一个清晰的小点。每一个新的发现似乎开辟了更多的途径，一些导致自闭症，一些更广泛的关于大脑和激素，免疫系统，我们呼吸的空气以及更多在神经发育中的标记。遗传和环境因素的汇合和分歧产生自闭症的网络不仅可以反映自闭症的多种方式 - 而且更广泛地说，可以反映为人类。