孤独症的分子遗传学研究

　　孤独症的分子遗传学研究沿着两大方向发展：候选基因关联研究和基因定位克隆。随着分子遗传学技术的发展，近年来对儿童孤独症的多个候选基因和基因定位克隆进行了探讨，也取得了许多值得关注的成果。

　　(一)孤独症与5一羟色胺系统基因的关系

　　5-羟色胺(5一hydroxyt。ptamine，5一HT)系统异常是解释儿童孤独症病因的主要神经生生化假说之一。而针对5-HT系统基因的研究多是针对其不同类型的受体或转运体。但文献报道。针对孤独症与5-HT系统基因关系的研究，比较引人注意的是5-HT受体和5-HT转运体（5一hydroxytryptamine transporter，5-HTT)。由于5-HT受体主要分布在额叶皮质．而额叶皮质是与认知功能密切相关的区域，这提示5-HT受体的变化可能是儿童孤独症的病因之一。有假说认为，孤独症易感性的个体差异，可能与个体脑中5-HT受体功能或表达水平不同有关，而5-HT受体功能、表达水平的不同是由5-HT受体基因多态性所决定的，因此，在基因水平研究儿童孤独症与5-HT受体基因多态性的关系也是十分必要的。目前共发现5-HT受体基因有6种多态性，Herault(1996)比较欧洲白人儿童孤独症患者和年龄相匹配的健康儿童的5-HT受体基因T102C多态性的基因频率分布，但结果却未能发现两组间5-HT受体基因的基因型及等位基因频率有显著差异。

　　5-HTT多分布于5-HT能神经元突触前膜上，能将突触间隙的5一HT重吸收到突触前神经元内。因此，5-HTT在脑的5-T神经递质和5-HT的周围活动调节中起中心作用，能较好反映5-HT系统功能状态。

　　编码5-HTT的基因(SLC6A4)位于17号染色体短臂17q11.1-q12区，目前发现5-HTT基因共有4种多态性：①第2个内含子有一个可变数目串联重复区(VNTR);第4个内含子上的一个突变；③第763位碱基c与A的置换，该置换可导致Leu255Met多态性，从侧影响蛋白质的功能；④启动子上的基因连锁多态区(LPR)，该多态性有两个等位基因，即s和L等位基因，含s等位基因的个体比含L等位基因的个体NEO人格问卷因子分要高，说明该多态性可影响所表达的5-HTT蛋白的功能。这些多态性的存在，尤其是5-HTT启动子区LPR和第2内含子VNTR多态性对5-HT系统的功能有重要调节作用，使得5-HTT基因成为孤独症的一个候选基因。临床药理学研究表明，许多5-HTT抑制剂对减少孤独症的仪式及刻板动作有强大的功效，它们通过阻断5-HTT来抑制突触间隙对5-HT的回吸收而起到治疗作用。所以，这些多态性的存在使5一HTT基因成为孤独症的一个候选基因。Cook(1997)研究了86对孤独症先证者的核心家系，发现5-HTT基因LPR多态性的S等位基因优先传递给先证者，说明5-HTT基因与孤独症连锁和关联。

　　【二)儿童孤独症与儿茶酚胺系统基因的关系

　　儿茶酚胺(catecholamine，CA)系统异常可能与孤独症病因有关。CA包括多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)。Martineau(1994)对50名孤独症患者做了研究，测其尿中DA、HVA、DOPAC、NE、E及血中DA、E、NE的浓度，发现这些指标存在不同程度的变化．但用PCR-RFLP技术分析编码TH、DβH的基因以及与MAO能代谢途径有关的D3受体基因，发现患者与人口学年龄匹配的健康学龄儿童之间，商数基因的等位基因频率无明显差异。